模型引导的抗菌药物剂量优化在抗菌药物的研发及上市后变更给药方案中具有重要价值.国内抗菌药物在应用模型方法支持剂量优化时,经常出现缺乏充足可靠数据、缺乏对特殊人群给药方案探索等问题.本文根据作者实际工作经验,结合模型引导剂量优化在抗菌药物应用中的具体案例,对模型引导剂量优化在创新抗菌药物研发、特殊人群给药方案选择及上市后给药方案变更中的相关问题进行讨论,以期为国内抗菌药物研发及上市后给药方案的选择提供参考.

新生儿超说明书用药的比例高达80%~97%，但关于影响新生儿药物吸收、分布、代谢和排泄过程的研究十分有限。随着近年模型技术的发展，多种定量药理学模型已经应用于新生儿临床研究和治疗中，弥补了以往缺乏直观数据的缺陷，也加深了医生对新生儿药代动力学病理生理影响因素的认识，有助于更加科学地制定新生儿临床药物治疗方案。本文就定量药理学在新生儿群体中的研究进展进行综述。

万古霉素在重症患者的复杂感染治疗中发挥着越来越重要的作用，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药物。儿童感染性疾病发病率极高，病情变化快，易转为重症，且随着耐药菌的增多，万古霉素应用更广泛。重症患儿作为特殊群体，个体差异大，经验性给药常无法达到理想的治疗效果，因此需了解不同情况下万古霉素药代动力学的变化并常规进行药物治疗监测，即通过测量患者体内的药物暴露，药理学标记物或药效学指标，及时调整药物治疗方案，提高药物疗效，减少耐药，降低不良反应。

丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂（PI）是构成丙型肝炎直接抗病毒药物（DAA）方案的主要药物类别之一。该类药物主要经肝脏细胞色素P450代谢，有潜在的肝毒性。群体药物代谢动力学研究数据显示，PI类药物在亚洲/亚裔人群的代谢较西方白种人慢，在亚洲/亚裔人群中开展的临床试验和真实世界研究结果均显示该类药物有引起肝酶和胆红素水平升高的风险。我国医务工作者对PI类药物潜在的肝脏安全风险应给予充分重视，不能过分依赖欧美地区的安全性数据。选择含PI的DAA方案前应准确评估患者基线肝脏疾病程度，考量其疾病进展风险。对于失代偿期肝病患者，禁用PI类药物；对于无肝硬化或代偿期肝硬化患者，在给予PI类药物治疗期间应密切监测其肝功能，注意管理肝脏相关不良事件。

目的:探讨采用群体药代动力学(PK)指导中间型或重型血友病A(HA)患者个体化预防治疗的疗效及安全性。方法:选择2021年1月至2023年10月于成都市第三人民医院血友病门诊采取重组人凝血因子Ⅷ(rhFⅧ)固定给药剂量和频次的常规预防模式治疗方案(以下简称为B模式)治疗1年后，继续进行群体PK指导下个体化预防模式治疗方案(以下简称为A模式)治疗1年的24例中间型或重型HA患者为研究对象。这24例患者均为男性，中位年龄为16.5岁(13.3，24.3岁)，中间型、重型HA患者分别为4和20例。采用血友病WAPPS软件计算24例HA患者rhFⅧ PK参数半衰期和谷浓度，并根据其PK参数制定A模式方案。采用回顾性研究方法，收集患者A、B模式下rhFⅧ静脉注射剂量和频次、年总出血次数(ABR)、年关节出血次数(AJBR)、关节超声评分、血友病关节健康评分(HJHS)，以及FⅧ抑制物产生情况等临床资料。对这24例患者采取A、B模式治疗期间临床病例资料采用Wilcoxon符号秩和检验进行比较。本研究遵循的程序符合成都市第三人民医院药物临床试验伦理委员会制定的标准，并且经过该伦理委员会批准(批准文号：2023-S-236)。结果:①本组24例HA患者的中位rhFⅧ半衰期为11.9 h(9.6，13.4 h)。其中，<16岁( n＝11)与≥16岁患者( n＝13)的中位rhFⅧ半衰期比较，差异无统计学意义[11.5 h(9.8，12.3 h)比12.0 h(9.1，14.1 h)， Z＝－0.80， P＝0.424]。②采取A模式治疗时，本组患者中位单次和周rhFⅧ静脉注射剂量分别为27.3 IU/kg(22.6，29.3 IU/kg)和81.8 IU/kg(66.4，89.6 IU/kg)，较采取B模式治疗时的26.6 IU/kg(21.6，28.7 IU/kg)和58.4 IU/kg(51.1，76.9 IU/kg)均增加，并且差异均有统计学意义( Z＝－2.20， P＝0.028； Z＝－3.41， P＝0.001)。③采取A模式治疗时，本组患者中位ABR、AJBR及年膝关节出血次数分别为2.0次(0，7.3次)，2.0次(0，5.5次)，0次(0，1.8次)，较采取B模式治疗时的4.0次(0.5，10.0次)，4.5次(0.5，6.0次)和2.0次(0，5.0次)均下降，并且差异均有统计学意义( Z＝－2.90， P＝0.004； Z＝－2.78， P＝0.005； Z＝－2.70， P＝0.007)。④采取A模式治疗时，本组患者中位膝关节超声评分为7.0分(2.0，18.0分)，高于采用B模式治疗时的7.0分(1.3，15.8分)，并且差异有统计学意义( Z＝－2.50， P＝0.012)。⑤采取A模式治疗时，本组患者中位HJHS、关节健康总评分、肘关节HJHS、膝关节HJHS、踝关节HJHS，均低于采取B模式治疗时，并且差异均有统计学意义( Z＝－3.82， P<0.001； Z＝－3.73， P<0.001； Z＝－3.42， P<0.001； Z＝－3.49， P<0.001； Z＝－2.74， P＝0.006)。⑥本组患者纳入研究期间，FⅧ抑制物均呈阴性。 结论:采取A模式治疗，对HA患者疗效可靠，相对于B模式治疗，可以进一步减少患者关节出血，延缓关节损害的进展，改善关节功能。

目的:验证群体药代动力学软件JPKD-vancomycin对万古霉素稳态谷浓度的预测能力，并分析影响JPKD-vancomycin软件预测能力的因素。方法:收集2013年7月至2018年12月在南京医科大学附属苏州医院应用万古霉素抗感染治疗并同时进行血药浓度监测（TDM）的住院患者的临床资料。所有患者参考万古霉素用药指南制定经验性给药方案（初始方案），于首次给药48 h后及下一剂给药前0.5 h测定万古霉素稳态谷浓度，稳态谷浓度不达标者按谷浓度值制定个体化调整给药方案（调整方案），调整给药48 h后再次测定万古霉素稳态谷浓度；万古霉素的目标浓度为10～20 mg/L。收集患者临床信息，根据经典药代动力学软件Vancomycin Calculator测算结果，应用JPKD-vancomycin软件测算万古霉素初始方案并预测稳态谷浓度；再采用JPKD-vancomycin软件调整万古霉素给药方案并预测调整方案后的稳态谷浓度。采用万古霉素预测稳态谷浓度（C 预）与实测稳态谷浓度（C 实）的权重偏差（WRES）评估JPKD-vancomycin软件对万古霉素稳态谷浓度的预测能力。根据WRES将初始方案TDM数据分为预测准确组（WRES<30%）与预测不准确组（WRES≥30%），记录两组患者的性别、年龄、体重、身高、住院时间、合并症、应用血管活性药物、机械通气、吸烟史、是否术后、是否产科、是否创伤等指标以及实验室检查、万古霉素用药情况和TDM结果。采用单因素和多因素Logistic回归分析筛选影响JPKD-vancomycin软件预测万古霉素稳态谷浓度的因素，并绘制受试者工作特征曲线（ROC）以评价影响因素的评估价值。 结果:共纳入310例患者，收集万古霉素TDM数据467例次，其中初始方案310例次，调整方案157例次。与初始方案相比，根据初始C 实调整方案后的WRES显著减小〔14.84（6.05，22.89）%比20.41（11.06，45.76）%， P<0.01〕，WRES<30%的比例显著升高〔82.80%（130/157）比63.87%（198/310）， P<0.01〕，提示JPKD-vancomycin软件预测调整方案万古霉素稳态谷浓度的准确性优于对初始方案稳态谷浓度的预测。预测准确组198例次，预测不准确组112例次；单因素Logistic回归分析结果显示，女性〔优势比（ OR）＝0.466，95%可信区间（95% CI）为0.290～0.746， P＝0.002〕、体重轻（ OR＝0.974，95% CI为0.953～0.996， P＝0.022）、身高矮（ OR＝0.963，95% CI为0.935～0.992， P＝0.014）、万古霉素清除率（CL Van）低（ OR<0.001，95% CI为0.000～0.231， P＝0.023）和术后患者（ OR＝1.695，95% CI为1.063～2.702， P＝0.027）是影响JPKD-vancomycin软件预测能力的相关因素；多因素Logistic回归分析显示，女性（ OR＝0.449，95% CI为0.205～0.986， P＝0.046）、CL Van低（ OR<0.001，95% CI为0.000～0.081， P＝0.015）和术后患者（ OR＝2.493，95% CI为1.455～4.272， P＝0.001）是JPKD-vancomycin软件预测不准确的独立危险因素。ROC曲线分析显示，CL Van评估JPKD-vancomycin软件预测万古霉素稳态谷浓度准确性的ROC曲线下面积（AUC）为0.571，当CL Van低于0.065 L·h -1·kg -1时，敏感度为56.3%，特异度为57.1%，说明JPKD-vancomycin软件预测万古霉素稳态谷浓度不准确的风险增加。 结论:JPKD-vancomycin软件对万古霉素调整给药方案后稳态谷浓度的预测能力较初始方案稳态谷浓度更高；JPKD-vancomycin软件对女性、CL Van低和术后患者万古霉素稳态谷浓度的预测能力较差，尤其是CL Van低于0.065 L·h -1·kg -1时，预测不准确的风险增加。

目的:根据万古霉素在肾功能亢进(ARC)和肾功能正常患者中的药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)原理，应用蒙特卡罗模拟优化ARC和肾功能正常患者万古霉素对常用革兰阳性菌的初始给药方案。方法:使用文献公开发表的ARC及肾功能正常患者中的群体PK模型，收集2017至2019年南京医科大学附属苏州医院甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)、粪肠球菌、屎肠球菌的最小抑菌浓度(MIC)分布。采用蒙特卡罗模拟计算不同万古霉素日剂量的目标获得概率(PTA)和累积反应分数(CFR)，以预测达到与PK/PD参数指标AUC 0～24 h/MIC的万古霉素给药剂量，推荐最佳给药方案。 结果:蒙特卡罗模拟结果显示，MIC＝0.5时ARC患者对革兰阳性菌万古霉素日剂量2.0 g/d的PTA为97.30%，而肾功能正常患者只需要1.5 g/d，PTA即可达99.16%。MIC＝1时，肾功能正常患者需要万古霉素2.5 g/d，PTA可达92.91%，而ARC患者需要万古霉素3.5 g/d，PTA才可达88.71%。当MIC≥2时，万古霉素常规推荐的给药剂量(2.0～4.0 g/d)很难达到理想的PTA值。对于常见革兰阳性菌，肾功能正常患者需要万古霉素3.0 g/d，CFR可达91.36%，而ARC患者需要万古霉素4.5 g/d，CFR可达90.60%。MRSA和屎肠球菌的MIC≤1的占比分别为97.25%和94.50%。肾功能正常患者MRSA感染给予万古霉素2.5 g/d，CFR可达93.95%，屎肠球菌给予万古霉素3.0 g/d，CFR可达94.46%；而ARC患者MRSA感染给予万古霉素3.5 g/d，CFR可达91.42%，屎肠球菌给予4.0 g/d，CFR可达93.07%。MRSE的MIC＝1和2占比分别为64.64%和27.44%，粪肠球菌为77.09%和20.13%。肾功能正常患者粪肠球菌感染给予万古霉素4.0 g/d，CFR可达92.55%，MRSE需要万古霉素4.5 g/d，CFR可达92.79%，而ARC患者MRSE和粪肠球菌需要万古霉素6.0 g/d，CFR才可达88.35%和92.03%。当革兰阳性菌MIC≤0.5时ARC患者给予万古霉素2.0 g/d和肾功能正常者予1.5 g/d，PTA均可≥90%。MIC＝1时肾功能正常患者推荐万古霉素3.0 g/d，ARC患者推荐万古霉素4.5 g/d，PTA和CFR可达90%以上。MIC≥2的革兰阳性菌万古霉素常规给药日剂量(2.0～4.0 g/d)对于ARC和肾功能正常患者均很难达到目标的PTA及CFR。结论:与肾功能正常患者相比，ARC患者万古霉素需要更大的日剂量才可达目标PTA和CFR。MIC≥2的革兰阳性菌感染，建议改用其他敏感性更好的抗革兰阳性菌药物治疗。

目的:系统评价肝肾功能与利奈唑胺致血小板减少症（TP）风险的相关性及利奈唑胺的群体药物代谢动力学（PPK）特征，为肝肾功能不全患者利奈唑胺的个体化用药提供指导。方法:检索国内外相关数据库中截至2023年11月肝肾功能不全与利奈唑胺致TP风险的相关文献，采用Rev Man 5.4统计软件进行meta分析，效应值为比值比（ OR）和标准化均数差（ SMD）及其95%置信区间（ CI）；对肝肾功能不全患者利奈唑胺的PPK研究文献进行汇总和系统评价。 结果:纳入meta分析的文献共32篇，包括4 112例患者，其中TP患者1 458例（35.5%），非TP患者2 654例（64.5%）。meta分析结果显示，肾功能不全组利奈唑胺致TP的风险高于肾功能正常组[47.9%（594/1 241）比25.8%（493/1 912）， OR=3.24，95% CI：2.31~4.53]，较低的基线肌酐清除率（Ccr）和估算肾小球滤过率（eGFR）与利奈唑胺相关TP的发生风险有关（均 P<0.05）；肝功能不全组利奈唑胺致TP的风险高于肝功能正常组[47.6%（119/250）比33.9%（360/1 061）， OR=2.36，95% CI：1.73~3.22]，较高的基线总胆红素（TBil）与利奈唑胺相关TP的发生风险有关（ P<0.05）。纳入PPK研究的文献共15篇，其中11篇文献基于自建或公开发表的PPK模型，采用蒙特卡洛模拟不同给药方案的有效性和安全性概率，优化利奈唑胺的给药方案；5篇优化了肾功能不全患者利奈唑胺的给药方案，2篇优化了肝功能不全患者利奈唑胺的给药方案。 结论:肝肾功能不全增加了利奈唑胺致TP的风险，基线Ccr、eGFR和TBil水平可作为预测TP风险的敏感指标。肝肾功能不全患者在使用利奈唑胺治疗时可通过PPK模型优化利奈唑胺给药方案，减少TP的发生风险。

目的 定量考察不同因素对于丙泊酚药代动力学参数的影响,构建适用于中国患者的丙泊酚群体药代动力学模型.方法 纳入30例择期进行腹部手术的患者用丙泊酚2.0 mg·kg-1进行麻醉给药,用液相色谱-质谱联用分析技术对采集的静脉血样本进行血药浓度测定,用一代测序技术Sanger法对代谢酶基因多态性进行检测,用Phoenix软件进行药代动力学参数的计算、模型构建及评价分析.结果 经软件分析,用三房模型描述药物的体内过程,计算参数中央室清除率(CL)、浅外周室清除率(Q2)、深外周室清除率(Q3)、中央室分布容积(1)、浅外周室分布容积(％)、深外周室分布容积(V3)群体均值分别为1.71 L·min-1、1.31 L·min-1、1.51 L·min-1、5.92 L、19.86 L、99.06 L,体质量作为对CL和V有显著影响的协变量纳入到模型中.结论 对最终模型进行评估显示模型具有较好的预测能力,可为临床中丙泊酚的使用提供方向性建议.

目的 分析个体化给药辅助决策系统Java PK? for Desktop(JPKD)对肾移植受者他克莫司血药浓度的预测能力及影响因素.方法 收集149例肾移植术后早期受者他克莫司血药浓度监测数据,使用JPKD预测他克莫司剂量调整后的血药谷浓度,计算实测浓度与预测浓度之间的绝对值权重偏差和相对预测误差.使用单因素和多因素logistic回归分析影响绝对权重偏差的相关因素,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线评价影响因素对软件预测准确性的判断价值.结果 收集149例患者266例次血药浓度数据,他克莫司血药浓度实测值为(6.5±3.0)ng/mL(1.1～16.6 ng/mL),JPKD 进行计算的预测值为(5.6±2.5)ng/mL(1.4～14.4 ng/mL),计算结果的绝对权重偏差为28.38％,相对预测误差为-13.55％.单因素分析显示性别、白蛋白、红细胞比容变化、细胞色素P450(CYP)3A5*3基因型、C3435T基因型与预测结果不准确有关.多因素logistic回归分析显示CYP3A5*3基因型为AA、红细胞比容变化是影响JPKD预测他克莫司血药浓度准确性的独立危险因素.ROC曲线分析显示,红细胞比容变化＞2.25％时,软件预测不准确的风险增加.结论 JPKD用于预测肾移植受者他克莫司血药浓度具有一定的准确性,可以提高血药浓度的达标率,但CYP3A5*3基因型、红细胞比容变化会影响预测的准确性.