目的:观察核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的相关性及利拉鲁肽对其的影响。方法:选取NAFLD患者（N组）和体检中心健康体检者（C组）各39例，收集其一般资料，测定血清中NLRP3、白细胞介素（IL）-1β、IL-18的水平，分析2组指标差异及其相关性。将30只雄性SD大鼠随机分为正常饮食组（NC组， n=10）和高脂饮食组（HF组， n=20），分别给予普通和高脂饲料喂养；喂养12周后，将HF组随机分为HF组（ n=10）和利拉鲁肽组（100 L组， n=10），分别给予0.5 ml/kg灭菌等渗盐水和100 g/kg利拉鲁肽2次/d皮下注射。4周后检测各组血清生化指标和肝脏中NLRP3炎性小体及炎症因子的蛋白表达情况。采用 t检验、单因素方差分析（ANOVA）或 χ2检验进行统计学分析。 结果:N组和C组年龄、性别、舒张压、糖化血红蛋白、平均血小板体积、红细胞分布宽度以及血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-Ch）、总胆固醇和总胆汁酸差异无统计学意义。与C组相比，N组的收缩压、体质量指数（BMI）、空腹血糖、血肌酐、碱性磷酸酶（ALP）、NLRP3、IL-1β、IL-18、甘油三酯、血尿酸、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和白细胞计数均升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-Ch）和总胆红素则低于C组，且差异有统计学意义（ P＜0.05）。NLRP3与收缩压、BMI、空腹血糖、血肌酐、IL-1β、IL-18、甘油三酯、血尿酸、GGT、ALT、AST呈正相关，但与总胆红素和HDL-Ch呈负相关，差异有统计学意义；与NC组相比，HF组体质量、肝脏质量、血清生化指标（甘油三酯、AST、ALT）、肝脏中NLRP3炎性小体及炎症因子的蛋白表达量均显著升高。经利拉鲁肽治疗后，与HF组相比，100 L组各指标均明显下降。 结论:与健康体检者相比，NAFLD患者炎症相关指标、体质量、血脂和肝功能相关指标均有明显改变，大鼠模型上的研究结果也与此一致；对NAFLD大鼠的利拉鲁肽治疗在一定程度上改善了NFALD，其机制可能是通过调控NLRP3来改善肝脏的炎症及脂肪变性。

神经酰胺作为结构骨架可构成各种复杂鞘脂，是脂毒性发挥作用的核心鞘脂代谢物。近年来多项研究表明，肠源神经酰胺在多种代谢性疾病进程中发挥重要作用，可以通过激活不同组织和细胞的线粒体氧化应激、内质网稳态失调及炎性反应机制等影响疾病进程。肠组织能够直接感知肠道微环境变化(如饮食结构变化、菌群结构及其代谢产物改变等)，响应多种不同的信号刺激(如胆汁酸、低氧和炎性反应信号等)，激活包括法尼酯衍生物X受体(FXR)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)等信号调节通路，以直接或间接的方式调控神经酰胺代谢。因此，深入探究肠源神经酰胺对不同代谢性疾病发展过程的影响，将为预防和治疗相关疾病提供重要的理论和实践依据。

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是特发于妊娠中晚期肝内胆汁淤积性疾病，以皮肤瘙痒、肝功能异常、胆汁酸水平升高、产后恢复正常为临床特点。研究显示，肠道菌群失调和内源性胆汁酸在胆汁淤积性肝病的发生发展中起着重要作用。孕期激素水平和能量代谢的剧烈变化可能引起了肠道菌群和胆汁酸构成的变化。肠道通透性的改变、胆汁酸的过度积累、胆汁酸转运体和核受体的异常表达都参与了胆汁淤积症的发病机制。本文就ICP中肠道菌群的变化及其在疾病发生发展中的作用机制进行综述，以及展望ICP的潜在治疗方法。

胆汁酸核受体(FXR)是核受体超家族的成员之一，研究表明其具有广泛的生理学意义，参与了胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化和蛋白尿的发生发展等代谢综合征。本文将FXR在肾脏疾病领域的研究进展作一综述。

例1，女，37岁，2020年3月入院。既往经腹腔淋巴结活检明确诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），以CHOP方案一线治疗5个周期获得部分缓解（PR），复发后以Gemox方案二线治疗2个周期、R-GDP方案治疗5个周期再次获得PR。既往有"慢性乙型肝炎"病史、放射性物质接触史2年。血常规示HGB 60 g/L、PLT 67×10 9/L；铁蛋白（SF）2 500 μg/L（参考值24~336 μg/L）；乳酸脱氢酶（LDH）984 U/L（参考值120~250 U/L）；可溶性白细胞介素2受体（sCD25）58 917 ng/L（参考值0~2000 ng/L）；骨髓穿刺涂片见噬血细胞；腹腔淋巴结活检免疫组化：CD30（+），CD3（-），CD10（-），CD20（-），Bcl-6（+），MUM1（+），BCL-2>50%，Cyclin D1（-），C-MYC>40%，P53>75%，Ki-67>75%，原位杂交EBER（-）；FISH：BCL-2，C-MYC，P53，BCL-6未见异常；增强CT示腹主动脉旁多发淋巴结肿大（最大66 mm×45 mm）。诊断为"DLBCL（non-GCB）Ⅱ期B组，噬血细胞综合征（HLH）"。2020年3月起予R-BVED方案化疗（利妥昔单抗375 mg/m 2第1天，苯达莫司汀70~90 mg·m -2·d -1第2、3天，长春地辛3 mg/m 2第1天，依托泊苷100 mg·m -2·d -1第1、4天，地塞米松15 mg/d第1、4天），同时予阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松鞘内注射。首疗程化疗后骨髓抑制期发生发热，予以抗感染、输注血小板和红细胞生成素（EPO）对症治疗后好转。第2周期化疗后出现Ⅲ级中性粒细胞减少和Ⅱ级胆汁酸升高，对症治疗后好转。2个周期化疗后增强CT示腹主动脉旁较大淋巴结较前缩小75%，根据Lugano标准疗效评估达PR，复查SF 991 μg/L，第4周期化疗后复查PET/CT示"腹主动脉旁多发肿大淋巴结，FDG未见增高（Deauville评分1分）"；骨髓未见噬血细胞，SF 434 μg/L，sCD25 1 752 ng/L。2020年6月以大剂量依托泊苷（1.6 g/m 2）行外周血干细胞动员、采集后继续完成第5、6周期R-BVED方案化疗，复查增强CT示"腹主动脉旁较大淋巴结约23 mm×11 mm，达到完全缓解（CR）"。2020年10月予BEAC方案预处理（卡莫司汀400 mg、-6 d，依托泊苷160 mg/d、-5~-2 d，阿糖胞苷160 mg每12 h 1次，-5~-2 d，环磷酰胺1.0 g/d、-5~-2 d）后行自体造血干细胞移植，回输单个核细胞10.8×10 8/kg、CD34 +细胞2.1×10 6/kg。移植后出现Ⅲ级发热伴中性粒细胞减少，予以抗感染治疗，+12 d中性粒细胞植入，+18 d血小板植入。2021年8月随访疗效评估CR，SF 224 μg/L，血常规均恢复正常，未出现HLH复发。

在我国食管腺癌的发病率呈逐年上升趋势，约有80%与Barrett’s食管(BE)相关。BE是目前唯一明确的食管腺癌的癌前病变，其中伴有肠化生类型是无肠化生类型癌变风险的3倍。在BE形成过程中胆汁反流具有重要作用，是伴肠化生类型BE发生发展的必要条件。胆汁酸可直接损害上皮细胞或刺激鳞状上皮细胞分泌前炎性细胞因子，通过后者可聚集炎性细胞并进一步破坏上皮细胞。胆汁酸针对食管下段鳞状细胞的损伤还表现为激活氧化应激、细胞外通路调节激酶和核因子-κB (NF-κB)通路、损伤细胞DNA、促使致癌基因积累、诱导细胞分泌一些转录因子(如尾型同源框转录因子2(CDX2)、Sry相关HMG盒2(SOX2)、骨形态发生蛋白4(BMP4)等)，这些细胞因子可进一步参与食管上皮细胞表型转化、肠上皮分化、阻碍细胞凋亡。本文拟对相关具体机制做一系统阐述。

目的:探讨长期节食状态下大鼠体内胆汁酸的变化及其机制。方法:20只健康雄性Wistar大鼠分为对照组和节食组，每组10只。对照组大鼠正常量饮食，节食组大鼠给予正常饮食量的50%饲养，12周后麻醉，采集各组大鼠血清、胆汁、肝脏和回肠组织样本，分离腹部脂肪称重，并计算腹部脂肪/体重比。计算胆汁流速。采用试剂盒和高效液相色谱串联质谱法测定各样本中总胆汁酸（TBA）及β-鼠胆酸（β-MCA）、牛磺β-鼠胆酸（Tβ-MCA）、胆酸（CA）、牛磺胆酸（TCA）、甘氨胆酸（GCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、甘氨鹅去氧胆酸（GCDCA）、去氧胆酸（DCA）、牛磺去氧胆酸（TDCA）、甘氨去氧胆酸（GDCA）、石胆酸（LCA）、甘氨石胆酸（GLCA）、牛磺猪去氧胆酸（THDCA）、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）、甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）的浓度，采用实时荧光定量聚合酶链反应测定肝脏和回肠组织法尼醇X受体（Fxr）“肠-肝轴”通路上胆汁酸相关核受体、代谢酶和转运体小异二聚体伴侣（ Shp） 、成纤维细胞生长因子15（ Fgf15） 、胆固醇7α-羟化酶（ Cyp7a1）、甾醇12α-羟化酶（ Cyp8b1） 、胆酸盐输出泵（ Bsep） 、多药耐药相关蛋白2（ Mrp2） 、Na +依赖性胆酸盐转运体（ Asbt）等的mRNA表达量。组间比较采用 t检验。 结果:与对照组相比，节食组大鼠体重与腹部脂肪/体重比均显著降低（ P<0.01）；血清TBA水平以及胆汁流速和胆汁酸经胆汁排泄量显著升高（ P<0.05）；肝组织中β-MCA、CA、GCA、CDCA、GCDCA、DCA、GDCA、LCA、GLCA、TUDCA和GUDCA的浓度显著升高（ P<0.05），而TCA、TDCA和THDCA的浓度显著降低（ P<0.05）；回肠组织中Tβ-MCA、TCA、DCA和TDCA浓度均显著降低（ P<0.05）；肝脏中次级胆汁酸和非结合型胆汁酸浓度明显增高（ P<0.05），回肠中结合型胆汁酸浓度显著降低（ P<0.05）。与对照组比较，节食组大鼠回肠和肝脏部位 Fgf15基因表达量均显著降低，回肠 Asbt基因表达量显著上调，肝脏中 Shp和 Cyp7a1的mRNA表达水平均显著上调，而 Cyp8b1的mRNA表达量显著降低（均 P<0.05）。 结论:节食大鼠饮食结构的改变促使体内胆汁酸呈现明显的特征性变化，究其机制可能与Fxr“肠-肝轴”的适应性调控有关。

G蛋白耦联胆汁酸受体5(TGR5)是胆汁酸受体之一，在人体和动物体内广泛表达，通过诱导环磷酸腺苷、信号转导和转录激活因子、核因子κB、细胞外调节蛋白激酶和蛋白激酶B信号通路，调节细胞增殖、炎症、黏附、迁移、胰岛素释放，参与免疫调节、能量代谢调节及癌症等发展过程。TGR5在多种疾病尤其肺部疾病中异常表达，本文旨在总结TGR5介导的信号通路及其在肺部疾病发病机制中的作用，有望成为新兴的治疗靶点。

原发性胆汁性胆管炎(PBC)旧称原发性胆汁性肝硬化,是一种自身免疫性肝病,其病理特征主要表现为侵及小胆管的破坏性慢性肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎,抗线粒体抗体(AMA-M2)和高水平的免疫球蛋白M(IgM)是其免疫学特点,Th17 激活在PBC晚期患者中占主导地位.我国近年来其患病率为42.70/10 万～276.59/10 万[1].此病若不及早诊治,会进展为肝硬化,25％的无症状患者在确诊后 10 年内会发展为肝衰竭,甚至肝癌,无症状患者的中位生存期为症状发作后5～8 年.我国一项大型长期队列研究表明此病早期大多无症状,后期可出现乏力或皮肤瘙痒,甚至腹水、黄疸等肝硬化失代偿期表现,大约30.6％的患者合并一种或多种肝外自身免疫疾病[2].大多数患者的肝脏组织学纤维化分期将在1.5年内进展一个阶段,一旦出现进行性黄疸,患者进入终末期(血清胆红素达到100 μmol/L,伴或不伴消化道出血、腹水或肝性脑病),生存期不超过 2 年.而对于熊去氧胆酸(UDCA)应答不全的患者预后更差,积极探索可以减轻胆汁淤积、延缓肝纤维化进展及延长生存期的药物成为目前研究热点,目前多个核受体的靶点药物正在进行临床实验.

目的:探究以成纤维细胞生长因子受体(FGFR)非对称二聚化模型为结构基础设计成纤维细胞生长因子19(FGF19)的非促肿瘤型改构体,并对其增殖活性和代谢活性进行评估,使其成为治疗胆汁淤积症的候选药物之一.方法:利用pymol软件分析蛋白晶体结构并设计FGF19改构体,将构建好的FGF19改构体(FGF19F159A)与FGF19野生型(FGF19WT)的质粒转化到大肠杆菌感受态细胞中,经过诱导表达、变性、复性获得正确构象的蛋白,经过镍柱亲和层析与分子排阻色谱方法纯化得到目的蛋白;通过蛋白邻位连接技术(PLA)对比FGF19WT和FGF19F159A诱导受体二聚化的程度;MTT实验检测细胞增殖活性;Western blot实验检测磷酸化成纤维细胞生长因子受体底物2(P-FRS2)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(P-ERK)、胆固醇7α-羟化酶(Cyp7Al)的蛋白表达水平;免疫组化法检测动物肝脏中促增殖指标Ki67和增殖细胞核抗原(PCNA)的蛋白表达水平;RT-qPCR法检测动物肝脏中肿瘤指标甲胎蛋白(AFP)、细胞周期蛋白A2(CCNA2)、表皮生长因子受体(EGFR)的相对mRNA水平;质谱法测定肝脏中胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)的含量;以db/db小鼠为模型,连续给药1个月,监测药物的慢性降糖效果,糖耐量实验检测其对糖耐量的改善能力.结果:以蛋白结构为基础成功构建了 FGF19F159A,经过表达纯化得到了高纯度的目的蛋白;PLA结果显示,与FGF19WT组相比,FGF19F159A诱导受体二聚化的能力明显减弱(P＜0.01);MTT实验显示,与FGF19WT组相比,FGF19F159A的促增殖活性明显减弱(P＜0.05);Western blot实验表明,与FGF19WT组相比,FGF19F159A明显下调P-FRS2和P-ERK的蛋白表达水平(P＜0.05);免疫组化结果显示,与FGF19WT组相比,FGF19F159A组Ki67和PCNA的蛋白表达水平显著降低(P＜0.01);与FGF19WT组相比,FGF19F159A组AFP、CCNA2、EGFR的mRNA水平明显降低(P＜0.01);与FGF19WT组相比,FGF19F159A组肝脏中Cyp7Al的蛋白表达水平,胆汁酸CA、DCA、UDCA、CDCA的含量差异无统计学意义(P＞0.05);与FGF19WT组相比,FGF19F159A组的降糖能力和改善糖耐量的能力差异无统计学意义(P＞0.05).结论:基于FGFR非对称二聚化模型设计的FGF19改构体FGF19F159A能够在极大减弱细胞增殖活性的同时保留其代谢活性,有望成为治疗胆汁淤积症的候选药物.