目的:探讨高通量基因测序检测染色体拷贝数变异(copy number variation sequencing, CNV-seq)与染色体核型分析在产前诊断中联合应用价值。方法:收集2016年1月至2018年12月在枣庄市妇幼保健院进行产前诊断的905例羊水标本的G显带核型分析和CNV-seq结果，并对CNV-seq提示可疑致病性或临床意义未明的拷贝数变异(copy number variants, CNVs)进行变异来源的亲本分析。结果:除罗氏易位引起的染色体数目异常外，CNV-seq对G显带核型分析确诊的70例染色体数目异常，9例染色体嵌合体异常和7例染色体非平衡性结构异常均成功确诊并且额外多发现10例致病性明确的染色体微缺失/微重复。CNV-seq与G显带核型联合使用能将染色体异常阳性率从11.27%(102/905)提高到12.38%(112/905)。对33例存在可疑致病性CNVs或临床意义未明CNVs (variats of uncertain significance, VUS)胎儿样本的亲本验证分析表明，81.82% (27/33)的胎儿可疑致病性CNVs或VUS源于父母遗传，仅有18.18% (6/33)源于新发变异。结论:CNV-seq与G显带核型联合使用能多发现1.11%的致病性明确CNVs，可以有效减少G显带核型分析无法检测的染色体微缺失/微重复综合征缺陷儿的出生。同时，对可疑致病性CNVs和VUS进行父母亲本家系验证有助于确定CNVs的来源和遗传咨询。

目的:分析19例22q11.2微重复胎儿的临床表现及预后，为产前遗传咨询和预后提供支持。方法:对羊水样本进行单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array，SNP array)检测及亲代验证，对妊娠结局及新生儿的表型进行分析，以确定拷贝数变异与表型之间的对应关系。结果:2例羊水样本发现染色体数目异常，所有病例SNP array检测均显示22q11.2区存在468.8 kb~3.4 Mb的重复。除2例亲代拒绝验证外，7例重复被证实为母源性，6例为父源性，4例为新发缺失。3例引产，1例出生后夭折，5例发育迟缓，10例发育正常。结论:22q11.2微重复患者表型高度可变。22q11.2微重复胎儿的孕期表现无特异性，存活子代表型随出生后年龄增加更加多样，需加强专业评估和远期随访。

目的:探讨不同染色体核型的Turner综合征（Turner syndrome，TS）的产前诊断指征和妊娠结局。方法:回顾性分析广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心2010年1月1日至2021年6月30日产前诊断胎儿核型为TS者的临床信息。依据核型结果，将这些病例分为X单体（核型为45,X）和非X单体类（核型包括X数目异常、等臂X、X缺失、X重排、假双着丝粒X和含Y数目异常嵌合体，以及Y缺失）2类。采用 χ 2检验对TS的检出率、产前诊断指征和妊娠结局进行比较，采用Bonferroni法进行亚组间两两比较，采用 χ 2检验（或Fisher精确概率法）对超声异常征象进行比较，采用Mann-Whitney U检验对2组颈项透明层（nuchal translucency，NT）厚度进行比较。 结果:（1）研究期间共27 981例行介入性产前诊断，检出TS共205例（0.73%），包括X单体（135例）和非X单体类（70例，其中性染色体数目异常44例，性染色体结构异常26例）。（2）205例中，164例（80.0%）有1项产前诊断指征，41例（20.0%）有多项产前诊断指征。X单体中，超声异常的检出率［85.2%（115/135）］高于其他3类指征［血清学筛查高风险为67.3%（35/52），无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）性染色体异常高风险为60.0%（15/25），其他指征（高龄、不良孕产史和夫妻双方携带地中海贫血基因）为5.2%（7/135）］（ P值均<0.05），且高于该指征在非X单体类的检出率［25.7%（18/70）］（ χ2=71.55， P<0.001）。非X单体类中，血清学筛查高风险和NIPT性染色体异常高风险的TS检出率［54.7%（29/53）和68.3%（28/41）］高于其他2类指征［超声异常为25.7%（18/70），其他指征为14.3%（10/70）］（ P值均<0.05）。（3）133例以超声异常为产前诊断指征者中，65例（48.9%）存在单个、68例（51.1%）存在多个超声异常征象。早孕期超声异常的95例和中晚孕期超声异常的38例中，X单体淋巴水囊瘤和水肿的发生率均高于非X单体类［早孕期：71.8%（61/85）与1/10、34.1%（29/85）与0/10；中晚孕期：73.3%（22/30）与0/8、50.0%（15/30）与0/8；Fisher精确概率法， P值均<0.05］。X单体的NT厚度大于非X单体类［7.5 mm（1.0~17.4 mm）与1.7 mm（0.8~9.5 mm）］（ Z=－5.25， P<0.001）。（4）72例以超声异常以外的指征行产前诊断者中，68例完成血清学筛查，61例完成NIPT。血清学筛查高风险、NIPT性染色体异常高风险及其他指征（高龄、不良孕产史和夫妻双方携带地中海贫血基因）的检出率分别为54.4%（37/68）、59.0%（36/61）和22.2%（16/72）；3部分病例产前诊断指征检出率差异有统计学意义（ χ 2=22.40， P<0.001）。血清学筛查高风险和NIPT性染色体异常高风险的检出率均高于其他指征（ χ 2值分别为18.77和15.40， P值均<0.001）。72例中，19例（26.4%）为X单体，53例（73.6%）为非X单体类；嵌合体共42例（58.3%）。（5）205例TS病例中，185例随访成功（X单体123例，非X单体类62例）。X单体中1例活产（0.8%，1/123），非X单体类中17例活产（27.4%，17/62）。2组妊娠结局差异有统计学意义（ χ 2=33.22， P<0.001）。获随访的超声未见异常的63例TS病例（X单体18例，非X单体类45例）中，18例X单体均引产；而非X单体类13例活产（28.9%，13/45），32例引产（71.1%，32/45）。18例活产病例中，1例（非X单体类）于孕36周早产，其余均足月出生。对11例病例完成随访，其中的1例X单体患儿身高低于同龄同性别儿童平均身高的－2 SD；10例非X单体类患儿身高位于同龄同性别儿童平均身高的－1 SD~+3 SD。这11例儿童智力运动发育良好，未见其他结构异常。7例拒绝随访。 结论:胎儿TS病例中，X单体最常见的产前诊断指征为超声异常，非X单体类最常见的产前诊断指征为血清学筛查高风险和NIPT性染色体异常高风险。与非X单体类相比，X单体的终止妊娠率更高。

目的:探讨染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis，CMA)对于胎儿十二指肠梗阻(duodenal obstruction，DO)的检测价值。方法:选取51例超声提示存在DO的胎儿，将其分为单纯组和合并其他异常组。对其进行CMA检测，并随访所有病例的妊娠结局。结果:在51例胎儿中共发现8例异常，检出率为15.7%，包括3例染色体数目异常，5例致病性拷贝数变异(copy number variations，CNVs)，分别为17q12微重复综合征、13q21.33q31.1微缺失、13q21.32q22.3缺失、13q21.2q31.1缺失和1q43q44重复。13q的 EDNRB及17q12的 HNF1 B为胎儿DO的候选基因。单纯DO组于合并其他结构异常组致病性CNVs的检出率差异无统计学意义(9.5% vs. 11.1%， P > 0.05)。39例活产，1例死胎，引产的11例中包括8例CMA结果异常者。 结论:DO与基因组拷贝数异常存在一定的相关性，须进行产前诊断。CMA不仅可以检测微缺失/微重复变异，同时具有发现可疑致病基因的能力，可为DO胎儿的产前诊断、咨询以及预后评估提供依据。

目的:联合应用多种技术对一例高龄孕妇进行产前筛查与诊断。方法:采用无创产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)技术对胎儿进行非整倍体筛查，抽取羊水细胞进行胎儿染色体核型分析和低深度全基因组测序拷贝数变异检测(copy number variation sequencing，CNV-seq)，对孕中期胎儿进行系统超声检查；对孕妇夫妇的外周血细胞进行染色体核型分析。结果:NIPT提示胎儿性染色体异常；羊水核型提示为嵌合型性染色体异常45，X[53]/46，X，+mar[7]；胎儿羊水细胞DNA CNV-seq显示seq[GRCh37]del(Yq11.1q12) chrY：g.13 104 553-28 819 361del，seq[GRCh37]del(Yp11.32p11.2) chrY：g.10 001-9 873 915del(嵌合比例30%)；超声检查提示胎儿肾脏发育异常；引产儿外生殖器表现为男性；孕妇夫妇外周血染色体核型未见异常。结论:NIPT可筛查部分胎儿性染色体异常疾病，后续的产前诊断与遗传咨询将有赖于胎儿核型分析、拷贝数变异检测以及超声检查等多种技术的联合应用。嵌合型性染色体异常胎儿的生后表型难以准确评估，产前遗传咨询应全面告知其可能的预后。

女，40岁，G 1P 0，身高165 cm，体质量63 Kg，孕17 ＋2周因"无创产前检测提示18号染色体数目偏多"于2023年5月就诊于天津医科大学总医院。胎儿超声检查未见异常。患者怀孕期间无不适，否认有毒有害物质及放射线接触史，无发热、服药史。夫妻双方系非近亲结婚，外观及智力均无异常，否认遗传病家族史。在夫妻双方签署知情同意书后，于孕19周行羊膜腔穿刺，进行羊水细胞染色体核型分析及拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)检测。胎儿染色体核型为46，X？，der(11)ins(11；18)，孕妇核型为46，XX，ins(11；18)(q23.3；q22.1q11.2)，胎儿父亲核型为46，XY(图1)。胎儿羊水细胞CNV-seq检测结果为seq[hg19]dup(18)(q11.2q22.1) chr18: g．26543760_64142549dup，提示18q11.2q22.1区存在约37.6 Mb的重复(图2A)。夫妻双方CNV-seq检测均未见异常，综合分析胎儿的核型为46，X？，der(11)ins(11；18)(q23.3；q22.1q11.2)dmat(图2B)。经充分遗传咨询后，孕妇夫妇决定终止妊娠，引产胎儿未见明显异常。本研究通过了天津医科大学总医院伦理委员会的审查(IRB2024-WZ-032)。

目的:探讨孕妇X染色体异常对于其外周血游离DNA（cf-DNA）产前筛查的影响。方法:收集2016年4月1日至2019年5月31日于中国医学科学院北京协和医院就诊且cf-DNA产前筛查提示胎儿性染色体非整倍体异常（SCA）高风险的孕妇共124例，遗传咨询后行侵入性产前诊断。对于侵入性产前诊断结果与cf-DNA产前筛查结果不相符者，取孕妇白细胞、提取孕妇DNA进行大规模平行测序，以检测孕妇X染色体是否存在数量异常或拷贝数变异。结果:124例cf-DNA产前筛查提示胎儿SCA高风险的孕妇中，除9例拒绝诊断，余115例均行侵入性产前诊断，其中41例与cf-DNA产前筛查结果相符，74例不相符。在结果不相符的74例孕妇中，孕妇DNA大规模平行测序发现孕妇X染色体数目异常或携带拷贝数变异者19例，占SCA假阳性孕妇的比例为25.7%（19/74），占总SCA高风险病例的15.3%（19/124）。结论:孕妇X染色体数目异常、嵌合或携带拷贝数变异会影响cf-DNA产前筛查的结果，导致假阳性或假阴性结果；对于cf-DNA产前筛查提示胎儿SCA高风险的孕妇，应强调该结果可能受孕妇X染色体异常的影响。对于侵入性产前诊断和cf-DNA产前筛查结果不一致的孕妇，推荐对孕妇染色体进行检测，以明确假阳性或假阴性的原因；而对已明确X染色体数目异常或携带拷贝数变异的孕妇，则不推荐进行cf-DNA产前筛查。

患者　35岁，G 1P 0，因高龄要求进行羊膜腔穿刺，表型和智力均正常，既往未生育，否认家族遗传病史。超声检查提示右肾小囊肿可能，心脏未见异常。孕13周超声测量NT值1.8 mm，孕20周行羊膜腔穿刺，羊水荧光原位杂交未发现13、18、21及性染色体数目异常。羊水细胞染色体G显带核型(320条带)为46，XN，inv(3)(p21p24)，孕妇进行遗传咨询后要求溯源，抽取夫妻双方外周血样，进行G显带核型(550条带)检查，孕妇配偶为46，XY，孕妇及胎儿的染色体核型经仔细判读后发现涉及3条染色体的结构异常，孕妇为46，XX，t(3；8；15)(p21.3；q22.3；q21.1)，胎儿为46，X？，t(3；8；15)(p21.3；q22.3；q21.1)(图1、图2)。孕23周产筛超声排畸未见异常，孕26周超声未见胎儿心脏结构畸形。再次进行遗传咨询后，孕妇要求继续妊娠，拒绝对胎儿和自己进行染色体拷贝数变异检查。此后超声均未提示胎儿异常，孕39周顺利分娩一女婴，体重3440 g，4个月时随访生长发育良好。

目的:探讨1例无创产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)辅助报告提示X染色体基因组拷贝数变异(copy number variation，CNV)胎儿的染色体核型。方法:采集孕妇的羊水及脐血样本，常规进行G显带染色体分析，用高通量测序检测染色体微缺失/微重复，之后对分裂中期细胞进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)验证。 结果:孕妇NIPT检测提示21-三体、18-三体、13-三体低风险，但辅助报告提示X染色体数目偏少(45，X)。羊水及脐血细胞染色体核型为46，XX，高通量测序结果为seq[hg19](X)×1，(Y)×2；FISH结果为46，X，ish idic(Y)(q11.23)(SRY++，DXZ1+)；C显带Y染色体两端可见一深染致密和一浅染疏松的着丝粒，异染色质区缺失。胎儿的核型最终被确定为46，X，pus idic(Y)(q11.23)。结论:对NIPT辅助报告提示的异常，应采取染色体核型分析结合高通量测序进行确诊，以避免染色体微缺失/微重复综合征患儿的出生。

目的:比较无创产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)与孕中期血清学筛查对于胎儿染色体数目异常的筛查效果并评估4种筛查策略对于预防唐氏综合征的卫生经济学价值。方法:对长沙市妇幼保健院2018年3月1日至2019年12月31日的54 026例同时完成NIPT和孕中期血清学筛查的单胎孕妇的临床资料进行回顾分析，为NIPT高风险孕妇提供产前诊断，通过电话或民生系统随访妊娠结局。从卫生经济学角度模拟4种筛查策略，并对其进行成本效果分析。结果:NIPT的灵敏度、特异性和阳性预测值均高于孕中期血清学筛查。策略1 ～ 4分别成功预防了71、29、52和54例唐氏综合征患儿的出生；安全指数分别为0.0036、0.3944、0.2215和0.1281。NIPT费用降至600元/例时，成本效果比分别为46.33万元、60.55万元、44.30万元和39.49万元。策略1与策略4的增量成本效果比为68.04万元。结论:NIPT各项检测性能均显著优于孕中期血清学筛查。当NIPT费用降至600元/例时，策略1在具有效果最好、安全性及准确率最高优势的同时也具备了更好的卫生经济学价值。