目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽改善糖尿病大鼠胰岛素敏感性的可能机制。方法:雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组)、利拉鲁肽对照组(LIR组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病+利拉鲁肽组(DM+LIR组)。造模成功后检测各组大鼠血糖、血胰岛素、血脂水平，应用稳态模型评估法评价胰岛素抵抗指数，应用高胰岛素正糖钳夹试验评估胰岛素敏感性，并应用Western-blot检测胰岛组织中自噬标志物微管相关轻链蛋白(LC3)及p62蛋白的变化。结果:DM组与NC组及LIR组相比，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇、空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均明显升高( P均<0.05)，而在DM+LIR组中，这些指标较DM组均有明显下降( P均<0.05)。胰岛素敏感性在DM组中明显降低，DM+LIR组中得到明显改善( P<0.01)。DM组胰岛LC3-Ⅱ/Ⅰ比值较NC组及LIR组升高，p62蛋白则表达下降。而经利拉鲁肽治疗后LC3-Ⅱ/Ⅰ比值进一步升高，p62蛋白表达则进一步下降。 结论:利拉鲁肽治疗可增强糖尿病大鼠胰岛自噬功能及胰岛素敏感性。

目的:分析胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物联合二甲双胍治疗老年肥胖2型糖尿病患者(T 2MD)的效果及其对免疫细胞功能的影响。 方法:选取2018年11月至2020年11月在我院接受治疗的老年肥胖T 2MD 180例。分组观察，对照组，每组患者90例，对照组采取单用二甲双胍，观察组在对照组的基础上增加GLP-1类似物利拉鲁肽，比较两组患者治疗前后体质量指数(BMI)、腰臀比、糖化血红蛋白1c(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)差别。 结果:观察组治疗后BMI、腰臀比下降比对照组更显著，观察组与对照组患者治疗后HbA1c、FBG、2 hPBG水平比较为(8.81±1.48)%和(10.6±1.94)%、(5.54±1.03)mmol/L和(6.91±1.10)mmol/L、(7.13±1.27)mmol/L和(8.86±1.74)mmol/L(均 P<0.05)。观察组治疗后TG、TC水平较对照组降低更显著，HDL-C水平升高(均 P<0.05)。观察组患者治疗后胰岛素抵抗指数(HOMAIR)、HOMA-β变化水平较对照组明显( P<0.05)。观察组治疗期间不良反应发生率(11.1%)低于对照组(31.1%)( P<0.05)。 结论:GLP-1类似物联合二甲双胍治疗老年肥胖T 2DM患者效果明显，血糖控制效果好，且安全性高，能明显恢复患者胰岛β细胞功能，延缓糖尿病的进程。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道L细胞分泌的一种肠促胰素，其主要功能是促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖，其制剂在临床上广泛用于糖尿病的治疗。近年来有研究发现，GLP-1类似物有改善肌肉萎缩的功能，该作用与抑制肌肉生长抑制素和肌萎缩因子表达、增强肌源性因子表达、改善骨骼肌微循环和胰岛素抵抗有关。

目的 探讨高脂饮食对小鼠胰岛功能及胰腺组织中转录因子7-类似物2(TCF7L2)与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响.方法 30只小鼠随机均分为2组:正常对照组和高脂饮食(T2DM模型)组,分别连续24周喂养普通饲料和60％高脂饲料.连续喂养24周后比较两组小鼠的体质量以及胰岛功能等相关指标的差异;检测小鼠不同时间点的血糖水平,血浆中胰岛素、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的水平,胰腺组织中 TCF7L2、GLP-1和胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)蛋白的表达水平和mRNA转录水平.结果 与正常对照组比较,高脂饮食组小鼠的体质量显著增加(P＜0.01),葡萄糖耐量和胰岛素耐受能力明显受损(P＜0.05),HDL-C、LDL-C、TC、TG、空腹血糖和胰岛素的水平明显增加(P＜0.05),而TCF7L2、GLP-1和GLP-1R的mRNA和蛋白表达水平明显降低(P＜0.01).另外,与正常对照组相比,高脂饮食组小鼠胰腺组织的胰岛形态不规则,体积增大,血管数量增多,扩张充血显著.结论 高脂饮食的T2DM小鼠,胰腺组织胰岛形态改变,胰岛功能降低,TCF7L2表达水平降低,并且GLP-1和GLP-1R表达水平同步降低.

铁代谢在多种代谢性疾病中发挥调控作用,过量铁积累会增加代谢性疾病尤其是2型糖尿病(T2DM)的发生风险.铁沉积、铁过载和铁死亡等病理过程可激活氧化应激、脂质过氧化、细胞自噬等,促进机体炎症反应级联放大和抗氧化能力降低,使胰岛β细胞功能逐渐衰退,从而促进T2DM的发生发展.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道L细胞分泌的一种生理性激素,GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂可调节机体铁代谢过程,抑制铁沉积、铁过载和铁死亡相关炎症反应,促进胰岛β细胞增殖及分化,进而减轻胰岛素抵抗,抑制内皮细胞损伤,在T2DM及其并发症的防治中发挥重要作用.

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好.替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力.该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述.

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是好发于中老年人的第二大神经退行性疾病,目前一线治疗药物以左旋多巴为主,但患者长期服用疗效欠佳,甚至出现"开关"现象和直立性低血压等不良反应.胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)及其类似物是一种内源性肽激素,释放至血液中可穿越血脑屏障进入中枢神经系统发挥神经保护作用.研究表明,GLP-1RA可改善PD的运动障碍并恢复多巴胺能神经元活性.但其起效机制尚未完全明确,本文归纳总结了 GLP-1RA及其类似物改善PD运动障碍、恢复多巴胺能神经元活性的作用机制,从减少神经炎症、抑制氧化应激、抑制细胞凋亡、调节线粒体形态、增加神经元突起、增强自噬、调节肠道菌群稳态等方面作一综述,为PD机制的研究和GLP-1RA相关新药研发提供新思路.

背景:研究发现胰高血糖素样肽1及其类似物具有显著的神经保护作用,并且已有部分药物应用到阿尔茨海默病临床三期研究阶段,然而其发挥神经保护作用的具体机制尚不明确,有待进一步探讨阐明.目的:拟通过生物信息学和网络药理学分析方法筛选出阿尔茨海默病发病机制的相关基因,以及索马鲁肽(一种胰高血糖素样肽1受体激动剂)治疗阿尔茨海默病的相关靶点,对两者进行综合分析挑选出潜在靶点基因,并在细胞水平加以验证.方法:利用DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,利用PubChem在线数据库得到索马鲁肽的化学结构式和2D结构图,利用DAVID在线数据库进行GO/KEGG富集分析,利用STRING数据库进行蛋白互作网络的构建,利用HPA数据库判断目的蛋白在人体各组织中的分布特点,最后使用蛋白印迹技术和免疫荧光技术检测索马鲁肽干预HT22细胞之后的蛋白表达情况.结果与结论:①利用DisGeNET数据库内数据得到3 374个阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,同时获得索马鲁肽潜在药物的101个靶基因,取两者交集得到23个相关基因;结合蛋白互作网络从中筛选出10个关键基因,分别是沉默信息调节因子1(SIRT1)、CASP9、CCND1、CASP1、KEAP1、DLG4、CASP4、GRB2、GRIA1、EDNRA;②GO基因功能分析显示关键基因主要富集在:半胱氨酸型内肽酶的正向调节活动,蛋白溶解的正向调节,半胱氨酸型内肽酶的正向调节,涉及凋亡活动过程的细胞质部分,AMPA谷氨酸受体复合物,炎症复合物,CARD结构域结合,半胱氨酸型内肽酶活性,半胱氨酸型内肽酶活性参与凋亡过程;KEGG信号通路分析结果主要为:结直肠癌,非小细胞癌,子宫内膜癌,上述均与免疫浸润、炎症、自噬凋亡相关;此外,根据关键基因的关联度排名及在HPA在线数据库不同组织中的分布情况,挑选出最显著的差异基因为SIRT1;③细胞实验显示,SIRT1蛋白表达在β-淀粉样蛋白1-42干预后的HT22细胞中显著下调,而经过索马鲁肽处理后明显上升;④结果显示,SIRT1可能是索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的靶点基因.

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)全球患病率约为3%～5%,生活方式干预是防治NASH的主要方法,减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用.近年来,针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验,如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 抑制剂aramchol、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子-21 类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等.本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结.

目的 探讨胰高血糖素样多肽(GLP)-1类似物利拉鲁肽对高糖诱导胰岛细胞凋亡及热休克蛋白(HSP)72 表达、细胞外信号调节激酶(ERK)1/2 通路的影响.方法 体外培养大鼠胰岛INS-1 细胞,分为对照组、高糖组、利拉鲁肽低剂量组(1 nmol/L)、利拉鲁肽中剂量组(3 nmol/L)和利拉鲁肽高剂量组(5 nmol/L).检测各组INS-1 细胞凋亡、HSP72、ERK1、ERK2、Bcl-2相关X蛋白(Bax)mRNA表达和HSP72、p-ERK1/2、ERK1/2、Bax蛋白表达情况.结果 与对照组相比,高糖组INS-1细胞凋亡率、HSP72、ERK1/2、Bax mRNA及HSP72、p-ERK1/2/ERK1/2、Bax蛋白表达水平显著升高(P<0.05);与高糖组相比,利拉鲁肽低、中、高剂量组INS-1细胞凋亡率、HSP72、ERK1/2、Bax mRNA及HSP72、p-ERK1/2/ERK1/2、Bax蛋白表达水平均显著降低(P<0.05);随着利拉鲁肽使用剂量升高,INS-1 细胞凋亡率、HSP72、ERK1/2、Bax mRNA及HSP72、p-ERK1/2/ERK1/2、Bax蛋白表达水平依次显著降低(P<0.05).结论 GLP-1类似物利拉鲁肽可以抑制高糖诱导的胰岛细胞凋亡反应,并降低HSP72 水平及ERK1/2 磷酸化水平.