复发性流产是临床难治性不育症，其病因复杂，近半数原因不明，严重影响患者身心健康。蜕膜巨噬细胞在胚胎种植、胎盘形成及胎儿发育和分娩中发挥重要作用，其数量、功能和表型与正常妊娠密切相关。本文就蜕膜巨噬细胞在复发性流产中的研究进展进行综述。

目的:通过生物信息学分析方法，筛选可能导致复发性流产（recurrent miscarriage，RM）的母胎免疫微稳态失衡相关基因，寻找潜在的RM分子标志物。方法:从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载由24例RM患者和24例正常对照妇女子宫内膜组织数据所组成的数据集GSE165004，采用R语言的Limma包及CIBERSOR免疫浸润和加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）方法，筛选了差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）和免疫相关模块；通过基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）和基因集变异分析（gene set variation analysis，GSVA），评价了这些核心基因的功能关联性。最后我们使用蜕膜组织的数据集GSE161969进一步验证了关键基因的诊断价值。结果:通过差异分析，识别出580个差异表达基因，并通过WGCNA筛选得到3 271个与免疫相关的模块基因；利用机器学习技术，鉴定出 FGF2、 ANO1和 LAPTM5作为关键基因，并通过GSVA分析，发现这些基因在免疫浸润和巨噬细胞途径中发挥重要作用。 结论:FGF2、 ANO1和 LAPTM5可能参与RM的免疫致病途径，是潜在的RM生物标志分子。

妊娠的维持需要母-胎界面稳定的免疫环境，既要维持免疫耐受保证胎儿发育，又需要适度的免疫反应抵抗感染等。巨噬细胞在蜕膜组织中的分布和变化特征提示该细胞有重要的免疫调控作用，如影响血管重塑、调控滋养细胞功能、调节免疫细胞活性等。微小RNA（microRNA，miRNA）是参与疾病发生发展的一类小非编码RNA，在肿瘤等病理机制中的功能已得到广泛研究，但miRNA在妊娠过程中的调控作用，特别是对蜕膜巨噬细胞功能的影响复杂多样。本文系统分析了母-胎界面中蜕膜巨噬细胞表型分布的特点，并发现M2表型抑制或M1异常激活与妊娠并发症有关，进一步讨论了miRNA对巨噬细胞免疫功能的调节及参与细胞极化调控的代谢相关途径，证实miRNA表达的异常会导致不良妊娠的发生。充分了解母-胎界面miRNA调控蜕膜巨噬细胞极化的分子机制，可以为不良妊娠的临床诊疗提供新的见解。

自然流产发病机制十分复杂,越来越多的研究认为不明原因自然流产与母胎界面免疫微环境有关.蜕膜巨噬细胞(DM)来自于母体,是母胎界面第2丰富的免疫细胞,在重塑螺旋动脉、维持母胎免疫耐受和调节滋养细胞生物学行为中发挥重要作用.滋养细胞是惟一与母体蜕膜直接接触的胚胎细胞,在母胎免疫耐受中起重要作用,具有类似于肿瘤细胞的迁移与侵袭行为.研究证明,DM与滋养细胞存在细胞间的串扰作用,一方面DM影响滋养细胞的迁移与侵袭能力,另一方面,滋养细胞调控DM极化,并且自然流产患者母胎界面DM和滋养细胞之间存在串扰异常.现系统阐述DM和滋养细胞的功能,以及两者间串扰异常对自然流产的影响,为研究母胎界面在自然流产中的发病机制,以及找寻新的治疗靶点提供理论依据.

目的 探讨复发性流产(RSA)生殖道感染病原学和蜕膜组织中Toll样受体4(TLR4)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、细胞淋巴瘤基因-2(bcl-2)和Bcl-2相关蛋白(bax)表达水平及其临床意义.方法 选取2022年4月-2023年7月衡水市人民医院RSA再次妊娠出现先兆流产患者103例为RSA组,根据生殖道感染情况分为感染组与未感染组,另选取正常早孕人流要求终止患者101例为对照组,实时荧光定量聚合酶链式反应测定蜕膜组织TLR4、MIF、bax/bcl-2 mRNA水平,Logistic回归分析RSA发生影响因素.结果 103例RSA患者共有52例发生生殖道感染,感染发生率为50.49％;RSA组蜕膜组织TLR4 mRNA、bax mRNA水平高于对照组,MIF mRNA、bcl-2 mRNA水平低于对照组,bax/bcl-2值高于对照组(P＜0.05);Logisitic回归分析显示生殖系统感染、内分泌异常、TLR4高表达、高bax/bcl-2值是RSA发生的危险因素,MIF高表达是防止RSA发生的保护因素;感染组蜕膜组织TLR4 mRNA、MIF mRNA、bax mRNA表达水平高于未感染组,bcl-2 mRNA表达水平低于未感染组,bax/bcl-2值高于未感染组(P＜0.05).结论 RSA患者蜕膜组织TLR4高表达,MIF低表达,bax/bcl-2值升高,生殖道感染可增加RSA发生风险,使患者TLR4、bar/bcl-2水平进一步升高.

反复妊娠丢失(RPL)在育龄妇女中发病率达2％～5％,是一种多病因导致的严重危害患者身心健康的生殖疾病.越来越多的研究表明,同种免疫功能紊乱通过影响母胎界面的免疫平衡耐受、子宫内膜蜕膜化、滋养层细胞的凋亡、胎盘血管生成参与了 RPL的发生.包括自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞的数量及活性异常在内的固有免疫异常,和包括CD4+辅助性T细胞(Th1、Th2和Th17)、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞、CD8+T细胞、γδ-T细胞、CD19+调节性B细胞和细胞因子数量及活性异常在内的适应性免疫异常,共同构成了同种免疫性RPL的免疫紊乱模式,但具体机制需要进一步研究和探讨.本文就目前RPL的同种免疫源性的病因机制研究及进展进行综述.

胚胎着床诱导母胎界面发生适应性的代谢重编程,形成低氧、低度炎症和弱酸性的微环境,这种微环境通过调节免疫细胞的募集、激活、代谢和极化,有助于子宫内膜容受态建立、蜕膜化、滋养细胞侵袭和母胎免疫耐受.胚胎成功着床需要免疫炎性反应和以糖酵解为主导的代谢重编程适时、适度的启动和结束.由病理因素介导的免疫代谢失调会导致胚胎着床失败或着床后流产等不良妊娠结局.巨噬细胞是种植窗口期子宫内膜数量最多的抗原提呈细胞,凭借极强的免疫可塑性和代谢灵活性,在母胎免疫代谢微环境的调节中发挥关键作用.综述母胎界面微环境中的免疫代谢调控机制,为制定临床干预策略以改善自然妊娠和辅助生殖助孕结局提供参考.

目的 探讨骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs)对细菌脂多糖(LPS)诱导流产的小鼠机体炎症反应的影响及保胎作用.方法 选取清洁级SD孕鼠构建Control组(PBS处理)、LPS组(LPS诱导处理)、LPS+BMMSCs组,观察小鼠胚胎发育情况.在孕13天对各组小鼠眼球取血后处死孕鼠,取蜕膜组织;ELISA检测血清内炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-10、IL-17A)水平;确定各组小鼠的流产率和胚胎吸收率;苏木精-伊红染色(HE)方法观察各组小鼠蜕膜组织病理学变化;流式细胞仪检测各组小鼠蜕膜组织内T细胞亚群CD8+、CD14+、CD40+百分比;Western-blot检测蜕膜组织内NF-κB/NLRP3信号通路关键蛋白NF-κB、NLRP3、Caspase-1蛋白表达.构建LPS组、Neferine组(NF-κB/NLRP3信号通路抑制剂)、LPS+BMMSCs+Neferine组,Western-blot检测各组小鼠蜕膜组织内NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达.结果 LPS组孕鼠全部发生流产现象,胎盘结构出现损坏;BMMSCs干预后流产现象得到改善;与Control组相比,LPS组孕鼠流产率、胚胎吸收率均高达100.00％(P<0.05),血清内炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-17A)水平、细胞因子(CD8+、CD14+、CD40+)水平、Markin评分、NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达均明显提升,IL-10水平下降(P<0.05);BMMSCs干预可以降低经LPS诱导孕鼠的流产率以及胚胎吸收率(P<0.05),降低经LPS诱导孕鼠血清炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-17A)、细胞因子(CD8+、CD14+、CD40+)水平、Markin评分及NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达,提升IL-10水平(P<0.05).NF-κB/NLRP3信号通路被阻断后NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达降低(P<0.05);BMMSCs干预可以进一步降低NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达(P<0.05).结论 移植间充质干细胞可能通过抑制NF-κB/NLRP3信号通路活性来减少巨噬细胞、T细胞活化以及炎症因子的释放,减轻蜕膜组织病理损伤,从而缓解脂多糖诱导的小鼠流产现象,起到保胎作用.

目的 观察电针对薄型子宫内膜模型大鼠蜕膜巨噬细胞极化水平的调节作用,以及电针对薄型子宫内膜的修复作用.方法 将60只无特定病原体(Specific Pathogen Free,SPF)级雌性SD大鼠随机分为空白组、模型组和电针组.电针组针刺"关元"、"子宫"、"三阴交",连续干预4个动情周期.干预结束后观察各组大鼠的动情周期;记录子宫中着床胚胎数量;采用苏木精-伊红染色法(Hematoxylin-eosin staining,HE)观察子宫形态和蜕膜化水平、内膜厚度、腺体及血管数量;流式细胞术检测巨噬细胞极化水平;实时荧光定量聚合酶链反应(Quantificational real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测胰岛素样生长因子结合蛋白1(Insulin-like growth factor-binding protein-1,IGFBP-1)、分化簇86(Cluster of differentiation 86,CD86)及分化簇206(Cluster of differentiation 206,CD206)基因的表达水平.结果 与空白组相比,模型组大鼠动情周期紊乱;与模型组相比,电针组大鼠动情周期有所恢复;与空白组相比,模型组大鼠胚胎数量明显下降(P<0.01);与模型组相比,电针组大鼠胚胎数量有所增加(P<0.05);与空白组相比,模型组大鼠子宫内膜形态受损,内膜厚度下降(P<0.01);腺体数目及血管数目均减少(P<0.01);与模型组相比,电针组大鼠子宫内膜形态有所恢复;子宫内膜厚度提升(P<0.01);腺体及血管数目均增加(P<0.01);与空白组相比,模型组大鼠子宫内膜中M2与M1型巨噬细胞的比值明显降低(P<0.01);与模型组相比,电针组大鼠子宫内膜中M2与M1型巨噬细胞的比值明显升高(P<0.05);与空白组相比,模型组大鼠子宫内膜中IGFBP-1信使RNA(messenger RNA,mRNA)表达量明显下降(P<0.01),CD86 mRNA表达量明显上升(P<0.01),CD206 mRNA表达量明显下降(P<0.01);与模型组相比,电针组大鼠子宫内膜中IGFBP-1 mRNA表达量明显上升(P<0.01),CD86 mRNA表达量明显下降(P<0.05),CD206 mRNA表达量明显上升(P<0.05).结论 电针能有效调节子宫内膜中蜕膜巨噬细胞的极化水平,并且有效修复薄型子宫内膜,有利于胚胎着床.

目的 探讨滑胎安胎协定方促进滋养细胞迁移侵袭治疗复发性流产(RSA)的作用机制.方法 体外培养蜕膜巨噬细胞(DM)并分为中药干预组(加入滑胎安胎协定方含药血清)、IL-4诱导组和空白对照组;采用流式细胞术检测DM分型,ELI-SA法检测DM中粒细胞集落因子(G-CSF)含量.共培养DM与滋养细胞HTR-8/SVneo细胞,分为DM组、DM+中药组、G-CSF组和空白对照组;采用细胞计数试剂盒-8法检测细胞存活率,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell实验检测细胞侵袭能力,Western blot检测磷脂酰肌醇三羟基激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)和上皮间质转化(EMT)相关因子蛋白表达水平.结果 DM实验显示,与空白对照组比较,中药干预组、IL-4诱导组DM数量均明显减少(均P<0.05),M2型DM数量均明显增加(均P<0.05),而M1型DM数量比较差异均无统计学意义(均P>0.05);DM中G-CSF含量均明显升高(均P<0.05).滋养细胞实验显示,与空白对照组比较,DM组、DM+中药组、G-CSF组滋养细胞存活率、迁移率均明显升高(均P<0.05),滋养细胞侵袭数量均明显增多(均P<0.05);DM组、DM+中药组、G-CSF组滋养细胞p-AKT/AKT、p-ERK1/2/ERK1/2、波形蛋白表达水平均明显升高(均P<0.05),DM+中药组、G-CSF组上皮细胞钙黏蛋白表达水平均明显降低(均P<0.05).结论 滑胎安胎协定方可通过促进DM分泌G-CSF来激活PI3K/AKT/ERK信号通路和EMT进程,进而调控滋养细胞增殖、迁移和侵袭,从而防止RSA的发生.