目的 采用孟德尔随机化分析方法研究 1 400 种血液代谢物与骨质疏松症发病风险的因果关系.方法 获取 1 400种血液代谢物与骨质疏松症的全基因组关联研究数据,将单核苷酸多态性作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析.通过IVW、WM、MR-Egger回归法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值检验 1 400 种血液代谢物与骨质疏松症之间的因果关系,并完成敏感性和多效性检验.结果 6 种血液代谢物与骨质疏松症显著相关,GCST90199879、GCST90200092、GCST90200368、GCST90200656、GCST90200664、GCST90200973 与骨质疏松症的孟德尔随机化分析结果显示,IVW法的OR值分别为 0.973(95%CI:0.954～0.991,P=0.004)、0.883(95%CI:0.805～0.968,P=0.008)、1.111(95%CI:1.030～1.197,P=0.006)、1.147(95%CI:1.038～1.267,P=0.007)、1.069(95%CI:1.022～1.119,P=0.004)、0.741(95%CI:0.602～0.914,P=0.005),表明血液代谢物与骨质疏松症之间存在因果关系.IVW(P＞0.05)和 MR-Egger回归(P＞0.05)的 Cochran Q 检验表明 SNPs 并不存在异质性.MR-Egger法的egger_intercept和 0 差异没有统计学意义(P＞0.05),SNPs不存在水平多效性.结论 本研究提示了 6 种血液代谢物与骨质疏松症之间存在因果关系,这为探讨血液代谢物介导的骨质疏松症的发病机制提供了新的认知.

目的:筛选与大鼠膝骨关节炎相关的差异代谢物及其代谢通路，为深入研究骨关节炎生物标志物提供线索。方法:60只雄性SPF级SD大鼠按体质量（300 ~ 350 g）采用随机数字表法分为模型组和对照组，每组30只。实验周期分别为4、8和12周，每个周期每组10只大鼠。模型组大鼠左侧膝关节采用改良Hulth法行造模手术，5 d后，驱赶大鼠使之活动，每天30 min。实验期间，两组大鼠均饲喂普通固体饲料、自由饮用自来水。实验期满，采集大鼠膝关节和血液样本。采用苏木素-伊红（HE）染色观察膝关节组织病理学变化，超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱仪（UPLC-Q-TOF-MS）检测血清中小分子代谢物，并通过多元统计分析和数据库比对，筛选与骨关节炎相关的差异代谢物及其相关代谢通路。结果:模型组大鼠膝关节软骨变薄，表层粗糙、缺损或剥脱，软骨细胞变性、坏死、缺失，病变随实验周期延长而加重。筛选出11个与骨关节炎相关的血清差异代谢物，分别为硒代半胱氨酸、6-羟褪黑素、γ-谷氨酰半胱氨酸、花生四烯酸、二氢神经鞘氨醇、白三烯A4、白三烯B4、11，12-环氧-二十碳三烯酸（11，12-EpETrE）、溶血磷脂酰胆碱、神经酰胺和N-花生四烯酰甘氨酸。其中，实验4周时筛选出9个，与对照组比较，模型组5个高表达，4个低表达；实验8周时筛选出8个，与对照组比较，模型组2个高表达，6个低表达；实验12周时筛选出8个，与对照组比较，模型组5个高表达，3个低表达。筛选出2条与骨关节炎密切相关的代谢通路，分别为鞘脂代谢通路和花生四烯酸代谢通路，其中，二氢神经鞘氨醇和神经酰胺归属到鞘脂代谢通路，花生四烯酸、白三烯A4和白三烯B4归属到花生四烯酸代谢通路。结论:骨关节炎疾病进程可以影响血清代谢物谱的构成和水平。11个血清差异代谢物涉及鞘脂代谢通路和花生四烯酸代谢通路，与骨关节炎的发生发展相关。

目的:检测自身免疫病患者乳汁中羟氯喹及其活性代谢物去乙基羟氯喹（DHCQ）的浓度，结合观察随访，评价哺乳期服用羟氯喹对婴儿的安全性，并探讨导致患者乳汁中药物浓度个体差异的因素。方法:纳入服用羟氯喹至少6个月且处于哺乳期的自身免疫病患者，通过建立一种新的高效液相色谱法来检测患者服药前（0 h）、服药后2、4、6 h乳汁样本和服药后6 h全血中羟氯喹及DHCQ的浓度。其次通过测定患者与羟氯喹代谢相关的细胞色素酶P450（CYP）的CYP3A4*1G（rs2242480）、CYP3A5*3（rs776746）、CYP2D6*10（rs1065852、rs1135840）的基因型，分析代谢酶基因多态性与患者乳汁中药物浓度个体差异的相关性。随访哺乳患者的婴儿的视力、听力及一般生长状况。统计学方法采用单因素方差分析、独立样本 t检验、 χ2分析及Pearson相关性分析。 结果:共纳入15例患者，服用200 mg/d的患者羟氯喹和DHCQ的平均浓度分别为（520±261）ng/ml、（177±112）ng/ml；服用400 mg/d的患者羟氯喹和DHCQ的平均浓度分别为（1 036±374）ng/ml、（397±271）ng/ml。全血中羟氯喹平均浓度为（661±308）ng/ml，DHCQ平均浓度为（267±73）ng/ml。其中，4例患者服药后2 h乳汁中羟氯喹及DHCQ浓度达到高峰，11例于服药后4 h乳汁中羟氯喹及DHCQ浓度达到高峰。不同CYP基因型与患者乳汁中药物浓度和达峰时间的个体差异未见相关性。随访服用含有羟氯喹的乳汁5~10个月的婴儿的听力、视力、一般生长状况均无异常。结论:乳汁羟氯喹、DHCQ浓度与患者服药剂量呈正相关，乳汁中羟氯喹、DHCQ浓度在服药后4 h达到高峰，服药6 h后乳汁中羟氯喹、DHCQ的浓度和血液浓度相近。建议哺乳期服用羟氯喹的患者可于服药4 h后进行哺乳，减少婴儿通过乳汁摄取的羟氯喹及其活性代谢物。但是，羟氯喹对于婴儿的安全性和CYP基因多态性对于乳汁浓度的影响未来仍需扩大样本和进行长期随访来进一步验证。

目的:基于呼出气在线分析系统筛查苯暴露小鼠呼出气中的生物标志物。方法:30只8周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（0 mg/m 3）、3、32、324、648、1 296 mg/m 3六个组，采用静式吸入法进行苯染毒28 d。染毒结束后检测小鼠外周血血常规和全血还原型谷胱甘肽（GSH）含量，并利用体外细胞实验检测小鼠血浆染毒HL60细胞的丙二醛（MDA）含量；采用二次电喷雾电离源高分辨质谱（SESI-HRMS）收集小鼠呼出气数据，进行苯代谢产物和氧化应激小分子代谢物的靶向分析，并筛查呼出气中苯暴露及毒效应的生物标志物。 结果:苯暴露小鼠的外周血细胞数目出现了不同程度的降低，其中白细胞（WBC）的下降最为显著，32和324 mg/m 3组的WBC与对照组相比分别下降了27.76%和52.87%（ P<0.05）。同时，与对照组相比，324 mg/m 3组中小鼠外周血细胞的GSH含量降低了13.16%（ P<0.05），324 mg/m 3组小鼠的血浆处理HL60细胞后MDA含量增加了18.11%（ P<0.05）。小鼠呼出气中的苯酚、氢醌/儿茶酚、苯三酚和反-反式粘康酸（ t， t-MA）4种苯代谢产物，可作为苯暴露生物标志物（ R 2>0.8， P<0.001）；5种氧化应激相关的小分子代谢产物（ω-羧脂肪酸C 5H 10O 3、ω-羧脂肪酸C 6H 12O 3、谷氨酸、半胱氨酸和MDA）的峰值强度随着苯浓度的增加而增加（ P<0.05），且与WBC数量降低呈负相关（ P<0.001），可作为苯毒效应的生物标志物。 结论:呼出气中的苯酚、氢醌/儿茶酚、苯三酚和 t， t-MA可作为苯暴露标志物；ω-羧脂肪酸C 5H 10O 3、ω-羧脂肪酸C 6H 12O 3、谷氨酸、半胱氨酸和MDA可能作为苯效应标志物。

主动脉夹层是各种原因导致的主动脉内膜撕裂，血液流入，形成假腔，在急性进展后可能会出现主动脉破裂、卒中等严重并发症。目前对于主动脉夹层的影像学检查多数是有创的，并有造影剂相关并发症的风险，无法用于主动脉夹层的常规筛查。近年来研究显示脂质、糖类和蛋白质代谢产物参与主动脉夹层的发生发展过程。本文综述与主动脉夹层相关的代谢研究进展，分析特异性代谢物改变，并探讨与主动脉夹层相关的代谢组研究的临床意义。

膀胱癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，具有高复发率和致死率的特点，且预后较差。脂质代谢重编程是包括膀胱癌在内的多种肿瘤最突出的代谢改变之一，也是研究难点与热点问题。近年来的研究结果显示，膀胱癌中脂质摄取、合成、转运以及分解代谢等关键基因和代谢组分发生着特征性改变，以适应其生长需求。血液、尿液和肿瘤组织中脂质代谢关键基因和脂质代谢物可能成为膀胱癌诊断、监测及预后预测等的新型生物标志物，而脂质代谢关键酶则有望成为膀胱癌治疗或辅助治疗的潜在靶点。本文旨在从膀胱癌近年脂质代谢相关研究出发，对膀胱癌中脂质代谢改变以及潜在的临床诊疗价值进行阐述及展望。

目的:基于GC-MS和LC-MS双代谢组学策略探讨胃内局部低温干预对胰腺炎大鼠的影响及作用机制。方法:将18只SD大鼠按随机数字表法分配到假手术（sham operation, SO）组、急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）组和急性胰腺炎低温（acute pancreatitis hypothermia, APH）组。AP组和APH组均采用胰胆管内逆行注射3.5%牛磺胆酸钠溶液制备急性胰腺炎大鼠模型。APH组在近贲门处行胃切开术，同时在胃内放置一个带导管的冷却球囊，APH组大鼠胰腺炎造模成功后通过控制冰水循环的速度和调节加热垫的输出功率，实现胰腺表面温度降低，同时避免全身性低体温。SO组和AP组不予以控温。ELISA检测血清淀粉酶；胰腺组织HE染色并进行病理学评分；WB检测NF-κB、IL-6、TNF-α和IκBα的表达。全扫描分析比较AP组和APH组，采用基于GC-MS和LC-MS检测血清差异代谢物和代谢通路。结果:与SO组比较，AP组和APH组术后3 h、5 h大鼠血清淀粉酶水平升高（ P<0.05），与AP组比较，APH组术后3 h、5 h淀粉酶水平降低（ P<0.05）。AP组和APH组大鼠的病理评分高于SO组（ P<0.05），同时APH组病理评分较AP组减轻（ P<0.05）。WB结果显示，与AP组比较，APH组IL-6、TNF-α、NF-κB降低，IκBα升高（ P<0.05）。与AP组相比，APH组血清样本经GC-MS鉴定出53个差异代谢物，LC-MS鉴定出236个差异代谢物。将APH组与AP组血液样本比较得到的差异代谢物导入MetaboAnalyst 4.0软件进行分析，通过根数据-log （P-value）> 2， P<0.05，得到3条主要代谢通路，抗坏血酸和醛糖二酸代谢、戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化以及色氨酸代谢。 结论:胃内局部低温对急性胰腺炎大鼠具有降低炎症因子表达和减轻病理损伤的保护作用，这些可能与抗坏血酸和醛糖二酸代谢、戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化以及色氨酸代谢有关。

目的:探讨伴有自杀意念的抑郁症患者犬尿氨酸代谢通路是否存在异常，及与临床症状的动态关系。方法:根据DSM-5诊断标准前瞻性纳入2019年7月至2022年7月于上海市精神卫生中心心境障碍就诊的68例抑郁症患者，其中男28例，女40例，年龄［ M（ Q1， Q3）］为22.0（17.3，47.8）岁。根据贝克自杀意念量表（Beck Scale for Suicide Ideation，BSI）第4、5题认为是否有“弱”或“中等到强烈”的自杀意念将抑郁症患者分为伴自杀意念的抑郁症组（ n=41）和不伴自杀意念的抑郁症组（ n=27）。同时网络招募性别匹配的健康对照者72名，其中男29名，女43名，年龄为25.5（24.0，36.8）岁。使用24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale-24，HAMD 24）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）、BSI分别评估抑郁症患者的抑郁症状、焦虑症状及自杀意念；并采集空腹静脉血检测所有受试者的血浆犬尿氨酸代谢物水平。对伴自杀意念的抑郁症患者进行随访，在第2、4周末重复抑郁症状、焦虑症状及自杀意念的评估和外周犬尿氨酸代谢物的检测。使用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪测定血浆中犬尿氨酸代谢物的水平。对血液学指标对数转化后进行 Z-score标准化，不同代谢物的多重比较使用误报率校正。分析基线犬尿氨酸代谢物与量表分之间的关系；采用线性混合效应模型分析随访过程中犬尿氨酸代谢物与量表分的关系。 结果:抑郁症患者的外周吡啶甲酸（0.39±0.87比-0.23±1.09， t=3.89）、3-羟基犬尿氨酸与犬尿氨酸比值（3-hydroxykynurenine/kynurenine，3-HK/KYN）（0.38±0.85比-0.09±1.01， t=2.98）和3-HK（0.31±0.81比0.14±1.04， t=2.78）低于健康对照（均 P<0.05）。在伴或不伴自杀意念的抑郁症患者之间，犬尿氨酸代谢物之间的差异无统计学意义（均 P>0.05）。在伴有自杀意念的抑郁症患者中，基线HAMD 24、HAMA评分均与血浆3-HK（HAMD 24： r=0.38；HAMA： r=0.39）和3-HK/KYN（HAMD 24： r=0.34；HAMA： r=0.37）水平呈正相关（均 P<0.05）。纳入年龄、性别因素后，对该组患者的随访量表评分与犬尿氨酸代谢物水平建立线性混合效应模型，结果显示HAMA评分在随访过程中对3-HK/KYN的正向影响具有统计学意义（ B=0.04， t=2.46， P<0.05）。 结论:抑郁症患者存在犬尿氨酸代谢通路异常，3-HK及3-HK/KYN与伴有自杀意念的抑郁症患者的抑郁、焦虑水平存在相关关系，其中3-HK/KYN代表的犬尿氨酸-3-单加氧酶的活性与焦虑水平存在动态关联。

目的:探讨维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）心力衰竭患者氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）变化特征及其影响因素。方法:选择2018年11月到2019年3月期间18~75岁行血液透析至少3个月且每周透析不低于3次的患者为研究对象，以同期体检中心参与健康体检并且没有发现明显肾脏检查异常的人员为对照（非肾病对照组）。收集研究对象的临床生化指标、原发病、透析、心脏检查等病历资料及体检资料，以高效液相-质谱法检测研究对象的血清TMAO，比较MHD患者与非肾病对照间、合并心力衰竭与无心力衰竭患者间TMAO自然对数（lnTMAO）的差异，并以线性回归分析评估lnTMAO的影响因素。结果:纳入非肾病对照40例，MHD患者195例，其中有充血性心力衰竭症状和/或左心室射血分数<50%者共30例（15.4%）。MHD患者与非肾病对照组间年龄[中位数62.0（48.0，71.0）岁比45.0（33.3，55.0）岁， Z=5.685， P<0.001]、男性比例[67.2%比37.5%， χ2=12.426， P<0.001]、TMAO水平[5.54（3.84，8.91）mg/L比0.17（0.11，0.30）mg/L，自然对数转换后 t=21.687， P<0.001]等差异均有统计学意义，但合并心力衰竭与无心力衰竭患者间年龄[64.5（56.8，71.0）岁比61.0（47.0，72.0）岁， Z=0.894， P=0.372]、男性比例[63.3%比67.9%， χ2=0.238， P=0.626]、TMAO水平[5.17（3.30，9.46）mg/L比5.57（3.87，8.95）mg/L，自然对数转换后 t=-1.537， P=0.135]等差异均无统计学意义。多变量线性回归分析结果显示，在所有研究对象中，lnTMAO=0.078×[血尿素（mmol/L）]+0.001×[血肌酐（μmol/L）]-0.002×[尿酸（μmol/L）]-0.003×[血小板（×10 9/L）]+0.014×[年龄（岁）]+0.344（如果有糖尿病）-1.266，其中血尿素是TMAO水平的主要影响因素[标准化系数（ SB）=0.483]；而在血液透析患者中，lnTMAO=0.249×[超滤量（L）]+0.059×[血浆白蛋白（g/L）]+0.008×[年龄（岁）]-0.526（如果存在心力衰竭）-1.865，其中超滤量是TMAO水平的主要影响因素（ SB=0.279）。 结论:MHD患者存在肠道微生态变化，校正多种影响因素后合并心力衰竭患者肠道菌群代谢物血TMAO水平低于病情稳定患者，其水平可能与超滤量、营养等有关。

目的:探索全身照射大鼠血浆代谢物变化，为辐射生物标志物研究提供实验依据。方法:应用代谢组学方法筛选辐射差异代谢物并进行初步验证。筛选研究中，大鼠50只(发现集)，用 60Co γ射线对大鼠进行全身照射，照射剂量为0、1、2、3、5、8 Gy；验证研究中，大鼠25只(验证集)，照射剂量为0、0.5、2.5、4、6 Gy。照射后4 h采集外周血液，分离血浆进行代谢组学分析，并测定辐射差异代谢物浓度，用代谢物组合受试者工作特征曲线(ROC)对特定剂量进行分类。 结果:共筛选出8个血浆辐射差异代谢物，其中4个(胞嘧啶、己酰基肉碱、十八碳二烯酰基肉碱及棕榈酰基肉碱)在受照后发生上调，变化趋势与验证集一致，区分特定剂量样本曲线下面积(AUC)>0.75。将上述4个代谢物进行组合后，区分0 Gy与>0 Gy、<2 Gy与≥2 Gy、<5 Gy与≥5 Gy样本的AUC值分别为0.96、1和0.94。结论:大鼠受到全身照射后4 h，血浆代谢物发生显著变化，共鉴定出8个辐射差异代谢物，其中胞嘧啶、己酰基肉碱、十八碳二烯酰基肉碱及棕榈酰基肉碱具有良好的稳定性，其组合具有较高的分类准确性，有可能成为特定剂量分类的辐射敏感标志物。