目的 探讨磷酸二酷酶8(phosphodiesterase 8,PDE8)抑制剂PF-04957325对冈田酸(okadaic acid,OA)诱导阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1).模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA(每侧50 ng)诱导AD模型,注射OA2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d.给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达.结果 与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短(P＜0.01),水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少(P＜0.05),表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少(P＜0.05)、悬尾不动时间明显增加(P＜0.01),提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325 后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤.与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高(P＜0.01)、PDE8A及PDE8B蛋白表达量明显增加(P＜0.01)、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低(P＜0.05),给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低(P＜0.01)、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低(P＜0.01)、p-PKA/PKA、p-CREB/CREB 和 BDNF蛋白表达量明显升高(P＜0.01).结论 PDE8抑制剂PF-04957325 能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用.作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关.

目的:评价海马齿状回(DG)钠离子渗漏通道(NALCN)在小鼠社交行为中的作用。方法:雄性野生型C57BL/6小鼠39只，6~8周龄，体质量18~22 g。取3只小鼠采用免疫荧光染色法检测海马DG NALCN和神经元核抗原(NeuN)共表达情况。余36只小鼠采用随机数字表法分为2组( n＝18)：对照组(C组)和NALCN基因敲减组(KO组)。KO组于海马DG注射NALCN腺相关病毒，C组注射对照病毒。病毒注射后3周行三箱社交实验和旷场实验。行为学测试结束后，麻醉下处死小鼠，取海马组织，荧光显微镜下观察病毒注射位置，分别采用Western blot法和RT-PCR法检测海马DG NALCN及其mRNA表达。 结果:小鼠海马DG NALCN和NeuN存在大量共表达，提示NALCN在海马DG神经元广泛表达。与C组比较，KO组海马DG NALCN及其mRNA表达下调，社交新奇偏好缺失( P<0.05)，社交能力及旷场实验各指标差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:海马DG NALCN参与小鼠社交记忆的调控，其表达下调可导致小鼠社交新奇偏好缺失。

目的:观察α-硫辛酸(ALA)对侧脑室注射(intracerebroventricular injection, icv)链脲菌素(streptozotocin, STZ)致大鼠学习记忆障碍的影响并探讨作用机制。方法:45只雄性SD大鼠被随机分为3组，即对照组、icv-STZ组和icv-STZ+ALA组，每组15只。STZ通过大鼠侧脑室脑立体定位注射，ALA干预用灌胃法，对照组采用侧脑室注射人工脑脊液及生理盐水灌胃，灌胃4周后用Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力。同时，用免疫组化方法检测小胶质细胞与星形胶质细胞数量，电子显微镜检测线粒体完整性，蛋白免疫印迹检测炎症因子、磷酸化Tau蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的表达或活性水平。结果:行为学检测结果显示，侧脑室注射STZ 4周后大鼠空间学习记忆能力显著下降，ALA干预可显著改善大鼠的空间学习记忆能力。多层面分子水平检测结果显示，STZ组大鼠海马组织铁离子水平显著升高，同时伴有脂质过氧化、线粒体完整性显著破坏、氧化还原系统失衡、胶质细胞数目增加、磷酸化的Tau蛋白水平显著升高、MAPK与GSK-3β通路激活。进一步检测发现，STZ激活Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路，并转录抑制过氧化物酶GPX4表达。抑制STAT3活性则可阻断STZ诱导GPX4下调与Tau蛋白过度磷酸化。结论:ALA通过抑制JAK2/STAT3通路，恢复GPX4蛋白水平，从而螯合铁离子、改善线粒体功能与脂质过氧化，平衡机体的氧化还原系统，降低Tau蛋白过度磷酸化，改善STZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍。

目的:探讨SD大鼠改良脊髓栓系综合征模型的有效性和可靠性。方法:2020年9月在新疆医科大学第一附属医院选取清洁级SD大鼠60只，按照体重随机分为实验组和对照组，每组各30只，实验组采用改良慢性牵拉法建立大鼠脊髓栓系综合征模型。分别检测大鼠后肢行为学功能、膀胱功能、运动诱发电位及脊髓病理生理变化，应用SPSS 20.0软件进行分析。结果:实验组大鼠术后7 d残余尿量为(1.94±0.23) ml，明显高于对照组[(0.18±0.16) ml， t＝3.886， P<0.05]，术后30 d实验组大鼠出现严重的膀胱功能障碍[(2.92±0.32) ml]，明显高于对照组[(0.19±0.21) ml， t＝7.542， P<0.05]。同时，与对照组比较，实验组大鼠Tarlov评分降低，运动诱发电位(MEP)中的P波潜伏期延长、波幅下降( χ2＝4.876， t＝3.468， P<0.05)；病理检测发现，脊髓末端组织观察到不同程度的神经细胞坏死、胞浆内尼氏体淡然，数量明显减少并分布不均匀。 结论:SD大鼠改良脊髓栓系综合征模型为脊髓栓系综合征的基础及临床研究提供更有效的模型。

孤独症谱系障碍（ASD）是以社交障碍和行为异常为特征的神经发育障碍性疾病。目前的诊疗手段主要基于行为学特征，客观的诊断指标和疾病机制性治疗仍在研究中。越来越多的证据表明，免疫、肠道菌群和神经系统异常相互联系，共同参与ASD的发病过程。综述ASD的免疫相关机制、基因和表观遗传学改变以及免疫治疗进展，可为ASD的早期诊断和治疗提供新思路。

目的:探讨急性缺血性卒中病灶分布与卒中后抑郁（PSD）的相关性。方法:病例对照研究。数据来自2020年9月至2021年6月在中国科技大学附属第一医院神经内科住院治疗的急性缺血性卒中患者243例，年龄23~86岁，平均年龄为59岁；其中男性153例，女性90例。根据精神障碍诊断和统计手册第5版（DSM-5）标准，将患者分为PSD组和卒中后非抑郁（non-PSD）组。采用24项汉密尔顿抑郁量表对患者抑郁程度进行评估。运用 t检验、秩和检验、 χ2检验对PSD组和non-PSD组的临床基线特征进行对比。另外，采用基于体素的病灶行为学图谱（VLSM）的统计方法分析梗死病灶与PSD发生和严重程度之间的相关性。 结果:本研究纳入PSD组患者70例，非PSD组患者173例。单因素分析结果提示PSD组和non-PSD组相比，除汉密尔顿焦虑评分（ P=0.025）和抑郁评分（ P<0.001）之外，其他指标差异均无统计学意义（均 P>0.05）。经VLSM分析后，与PSD的发生相关的区域为前扣回（ Z=-3.05， P<0.001）、左侧海马（ Z=-3.15， P<0.001）、左侧舌叶（ Z=-3.08， P<0.001）；与PSD严重程度相关的区域为前扣回（ Z=-3.64， P<0.001）、左侧海马（ Z=-3.51， P<0.001）、左侧舌叶（ Z=-4.18， P<0.001）、左侧距状裂皮层（ Z=-3.65， P<0.001）。 结论:急性脑梗死患者的病灶部位可以预测PSD的发生。

目的:探讨艾地苯醌是否通过抑制素2(prohibitin 2，PHB2)介导的线粒体自噬改善帕金森病(Parkinson disease，PD)模型小鼠行为学障碍。方法:第一个小实验选取30只小鼠按照随机数字表法随机分为正常对照组、模型组和治疗组，每组10只，观测艾地苯醌对帕金森模型小鼠行为学的影响。第二个小实验选取20只小鼠按照随机数字法分为空白对照组、MPTP组、shRNA-PHB2组及shRNA-PHB2＋MPTP组4组，每组5只，免疫荧光实验检测脑组织酪氨酸脱氢酶(TH)的改变。第三个小实验选取30只小鼠按照随机数字表法分为空白对照组、shRNA-PHB2组、MPTP＋idebenone组、shRNA-PHB2＋MPTP组、shRNA-PHB2＋idebenone组和shRNA-PHB2＋MPTP＋idebenone组，每组5只，观测艾地苯醌对小鼠脑组织线粒体自噬的作用机制。将C57BL-6小鼠腹腔注射MPTP构建帕金森病动物模型，然后给予200 mg/kg艾地苯醌灌胃21 d，侧脑室显微注射腺相关病毒9(AAV9)shRNA-抑制素2(PHB2)，抑制脑内PHB2的表达。Morris水迷宫实验检测小鼠行为学变化，免疫组化检测抑制PHB2对酪氨酸脱氢酶(TH)的改变，Western blot检测LC3、PHB2在小鼠中脑黑质中的蛋白表达。采用GraphPad 7.0和SPSS 22.0对数据进行统计分析。结果:(1)第一个小实验中的水迷宫测试数据使用重复测量方差分析，测试1～7天小鼠逃避潜伏期组别-时间交互效应显著( F时间×组别＝20.51， P<0.01)；通过简单效应分析，与模型组相比，治疗组小鼠第5、6、7天逃避潜伏期明显缩短，差异有统计学意义(均 P<0.05)。测试第7天，通过单因素方差分析比较，对照组与模型组，模型组与治疗组，对照组与治疗组之间均差异有统计学意义( t＝-49.95，-21.81，28.14；均 P<0.001)。第三个小实验中水迷宫测试数据通过重复测量方差分析显示，时间及组别交互作用显著( F时间×组别＝42.11， P<0.01)。通过简单效应分析，与MPTP＋idebenone组相比，shRNA-PHB2＋MPTP＋idebenone组潜伏期均明显延长(均 P<0.05)；与shRNA-PHB2＋MPTP组相比，除第4天( P<0.05)外，均差异无统计学意义(均 P>0.05)；第7天，通过单因素方差分析，与MPTP＋idebenone组小鼠相比，shRNA-PHB2＋MPTP＋idebenone组停留时间明显增加( t＝-34.36， P<0.01)，而shRNA-PHB2＋MPTP＋idebenone组与shRNA-PHB2＋MPTP差异无统计学意义( t＝2.94， P>0.05)。(2)免疫组化结果显示，对照组、MPTP组、shRNA-PHB2组、shRNA-PHB2＋MPTP组四组小鼠中脑组织中TH的相对表达值分别为(41.03±3.01)、(24.20±4.18)、(38.39±3.31)和(13.12±2.65)；与对照组小鼠相比，MPTP组小鼠TH的表达明显下调，差异具有统计学意义( t＝7.98， P<0.01)；与MPTP组小鼠相比，shRNA-PHB2抑制组中的TH的表达下调( t＝-6.73， P<0.05)。(3) Western blot实验结果显示，对照组、shRNA-PHB2组、MPTP＋idebenone组、shRNA-PHB2＋MPTP组、shRNA-PHB2＋idebenone组和shRNA-PHB2＋MPTP＋idebenone组小鼠中脑组织中LC3的相对表达值分别为(0.86±0.07)、(0.77±0.08)、(0.42±0.05)、(0.21±0.05)、(0.66±0.09)和(0.27±0.07)；PHB2的相对表达值分别为(1.13±0.14)、(0.56±0.11)、(1.08±0.14)、(0.27±0.07)、(0.68±0.14)和( 0.24±0.10)。与MPTP＋idebenone组相比，shRNA-PHB2＋MPTP＋idebenone组LC3和PHB2的相对表达量明显减少( t＝3.54，11.06，均 P<0.01)。 结论:艾地苯醌能够通过PHB2增加PD小鼠线粒体自噬水平，从而改善行为学障碍。

目的:通过心算任务的行为学实验探讨早期帕金森病(PD)患者心算能力的变化及其相关的影响因素。方法:对31例早期PD患者及40例与之相匹配的健康对照进行测试。先采用简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对所有被试进行认知功能评定，再采用行为学实验比较2组被试心算能力的差异。结果:早期PD患者执行基线任务和简单心算任务时正确率及反应时与健康对照相比，差异无统计学意义( P>0.05)；2组间校正后反应时亦差异无统计学意义( P>0.05)。而PD患者在完成复杂心算任务时正确率下降( t＝－2.232， P＝0.029)，反应时明显增加( t＝2.149， P＝0.035)；2组间校正后反应时差异仍有统计学意义( t＝3.139， P＝0.003)。PD患者完成复杂心算任务的正确率与MoCA得分呈正相关( r＝0.561， P＝0.004)；与年龄呈负相关( r＝－0.532， P＝0.008)。PD患者完成复杂心算任务的反应时、校正后反应时与MoCA得分均呈负相关( r＝－0.525， P＝0.01； r＝－0.554， P＝0.005)；与年龄均呈正相关( r＝0.485， P＝0.037； r＝0.514， P＝0.012)。 结论:早期PD患者存在复杂心算能力损害，且与患者的认知功能及年龄有关。

目的:评价音猬因子(Shh)/胶质瘤相关癌基因同源物1(Gli1)信号通路在睡眠剥夺致幼鼠认知功能障碍中的作用。方法:SPF级健康雄性C57BL/6小鼠48只，4周龄，体重14~16 g，采用随机数字表法分为3组( n＝16)：对照组(C组)、睡眠剥夺组(SD组)和睡眠剥夺＋Shh激动剂SAG组(SD＋SAG组)。采用多平台水环境法制备小鼠睡眠剥夺模型，每天睡眠剥夺20 h，连续10 d。SD＋SAG组于每次造模前5 min腹腔注射SAG 10 mg/kg，C组和SD组腹腔注射等量生理盐水。造模结束后随机取10只小鼠行新物体识别和Y迷宫实验，行为学实验结束后处死小鼠取海马，采用高尔基染色法测定海马CA1区树突棘密度，采用Western blot法检测Gli1和脑源性神经营养因子(BDNF)表达，采用RT-qPCR法检测Gli1和BDNF的mRNA表达。 结果:与C组比较，SD组新物体识别、Y迷宫偏好指数及海马CA1区树突棘密度降低，海马Gli1和BDNF及其mRNA表达下调( P<0.05)；与SD组比较，SD＋SAG组新物体识别、Y迷宫偏好指数及海马CA1区树突棘密度升高，海马Gli1和BDNF及其mRNA表达上调( P<0.05)。 结论:Shh/Gli1信号通路抑制，降低海马神经元突触可塑性参与了睡眠剥夺致幼鼠认知功能障碍的过程。

目的:探讨急性小脑梗死患者认知功能的改变及其与大脑结构网络的关系。方法:选择南京医科大学附属脑科医院神经内科自2016年7月至2019年10月收治的36例小脑后叶梗死患者作为小脑梗死组；选择同期门诊体检以及年龄、性别和受教育年限与小脑梗死组患者相匹配的30例健康对照者作为对照组。对2组受试者进行神经认知和行为学测试以评估其认知功能以及进行MRI扫描获得弥散张量成像(DTI)数据，并采用确定性纤维追踪算法以及图形理论获得受试者大脑结构网络拓扑特征参数。比较2组间临床资料、大脑结构网络拓扑特征参数的差异，并采用相关性分析评估小脑梗死组患者大脑结构网络拓扑特征参数与认知功能的相关性。结果:与对照组比较，小脑梗死组患者的简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分降低，听觉词语学习测试(RAVLT)、数字广度测试(DST)、画钟测试(CDT)评分及Berg平衡量表(BBS)评分均降低，连线测验(TMT)-A、TMT-B用时增加，差异均有统计学意义( P<0.05)。与对照组比较，小脑梗死组患者脑网络全局效率(Eglob)和局部效率(Eloc)降低，聚类系数(Cp)和最短路径长度(Lp)增加，差异均有统计学意义( P<0.05)。与对照组比较，小脑梗死组患者14个脑区[左侧、右侧的内侧和旁扣带脑回(DCG)，左侧岛盖部额下回(IFGoperc)，左侧、右侧的补充运动区(SMA)，左侧、右侧的楔前叶(PCUN)，左侧眶部额下回(ORBinf)，左侧颞极颞上回(TPOsup)，左侧颞极颞中回(TPOmid)，左侧顶下缘角回(IPL)，左侧、右侧后扣带回(PCG)，左侧三角部额下回(IFGtriang)]的区域效率降低，差异均有统计学意义( P<0.05)。小脑梗死组患者的MoCA评分与脑网络Lp呈负相关关系( P<0.05)，与Eglob及右侧DCG、左侧DCG、右侧PCG区域效率均呈正相关关系( P<0.05)；小脑梗死组患者的RAVLT评分与Eglob呈正相关关系( P<0.05)，TMT-A用时与左侧DCG区域效率呈负相关关系( P<0.05)；TMT-B用时与右侧DCG、右侧PCUN、左侧DCG区域效率呈负相关关系( P<0.05)，但是与Lp呈正相关关系( P<0.05)。 结论:急性小脑梗死患者存在记忆、执行能力、视空间及注意力认知障碍，同时双侧PCUN、PCG、DCG和额颞叶信息传递效率降低，其中右侧PCG、双侧DCG以及右侧PCUN的异常改变可能在其认知功能障碍的形成中起关键作用。