目的:本研究以α-萜品醇为先导化合物与饱和直链脂肪酸合成系列萜品醇酯衍生物,包括:丁酸萜品醇酯(T-BUT)、己酸萜品醇酯(T-HEX)、庚酸萜品醇酯(T-HEP)、癸酸萜品醇酯(T-DEC)、月桂酸萜品醇酯(T-DOD)、肉豆蔻酸萜品醇酯(T-TET)、硬脂酸萜品醇酯(T-STE)、油酸萜品醇酯(T-OA),并考察d-萜品醇酯类衍生物对美洛昔康(MLXC)的促透活性.方法:采用双室扩散池以离体兔皮为屏障进行体外渗透实验,系统考察了合成萜品醇酯及常用促透剂[N-甲基吡咯烷酮(NMP)、月桂氮卓酮(agone)、薄荷醇(M)]在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)系统和压敏胶型贴剂系统中对MLXC渗透行为的影响.结果:与不加促透剂(空白)相比,浓度为5％的0α-萜品醇,T-BUT,T-HEX,T-HEP,M及NMP对MLXC均有显著的促透作用(P＜0.05);与萜品醇相比,NMP和T-HEX的促渗作用均显著提高(P＜0.05);而制成压敏胶分散型(DIA)贴剂后,仅α-萜品醇,T-HEX,M,NMP表现出促透作用(P＜0.05),当5％ NMP与5％ T-HEX联用时,MLXC的8h累积透过量是空白组的5.08倍.结论:合成的0α-萜品醇脂肪酸酯对MLXC有显著促透作用,有望成为一种有应用价值的促透剂.

目的:研究景东山橙果实的化学成分.方法:利用各种色谱柱和高效液相等技术进行分离纯化,利用波谱技术确定化合物结构.结果:在景东山橙果实中分离并鉴定了14个化合物,分别为:(3S,6S)-3-异丙基-6-苄基-2,5-哌嗪二酮(1)、(3S,6S)-3-异丁基-6-苄基-2,5-哌嗪二酮(2)、7,8-二甲基咯嗪(3)、N-(N-苯甲酰基-L-苯丙酰基)-L-苯基丙醇(4)、L-脯氨酸(5)、环(S-脯氨酸-R-亮氨酸)(6)、邻苯二甲酸二-(2-乙基)己酯(7)、邻苯二甲酸二丁酯(8)、对羟基苯甲酸(9)、香草酸(10)、丁香酸(11)、布卢门醇B(12)、7α-羟基谷甾醇(13)、(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-3β,5α,6β-三醇(14).结论:所有化合物均为首次从该植物中分离得到.

目的:本文以α-萜品醇(TER)为先导化合物与直链脂肪酸通过酯化反应合成系列萜品醇酯[丁酸萜品醇酯(TER-C4)、己酸萜品醇酯(TER-C6)、庚酸萜品醇酯(TER-C7)、癸酸萜品醇酯(TER-C10)、十二酸萜品醇酯(TER-C12)、十四酸萜品醇酯(TER-C14)、十八酸萜品醇酯(TER-C18)、油酸萜品醇酯(TER-dC18)],并考察α-萜品醇酯对格列美脲(GMPD)的促渗透活性及优选促透剂的皮肤刺激性.方法:采用水平扩散池以离体家兔皮肤为屏障进行体外透过试验,系统考察了α-萜品醇酯类衍生物及常用促透剂[L-薄荷醇(M)、月桂氮艹卓酮(azone)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)]对GMPD的促渗活性并确定最优处方.采用家兔自身对照,单次/多次给药皮肤刺激性实验及组织学评价法考察TER及TER-C14对家兔皮肤的刺激性.结果:在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)溶液中,所有促渗剂均有显著的促透作用(P<0.05);TER-C14、TER-dC18的促渗作用均显著高于TER(P<0.05);而制成压敏胶分散型(DIA)贴剂后,仅TER、TER-C6、TER-C14、TER-dC18及M均有显著促渗作用(P<0.05),当5％TER-C14与5％M联合应用时,GMPD的24 h累积透过量是空白组的3.95倍.皮肤刺激性实验及组织学评价结果均表明TER和TER-C14均无明显的刺激性.结论:α-萜品醇酯衍生物对GMPD有显著促透活性且皮肤刺激性低,可作为促透剂候选化合物进一步深入研究.

目的 建立顶空毛细管气相色谱法测定富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦酯)原料药中甲醇、异丙醇、二氯甲烷、异丙醚、醋酸乙酯、环己烷、乙酸异丙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮10种溶剂残留量.方法 DB-624色谱柱(30 m×0.53 mm×3μm);载气:N2;体积流量:4mL/min,程序升温:35℃保持10min,再以20℃/min的速率升温至220℃,保持5 min.进样口温度:230℃,FID检测器,检测器温度:250℃,分流比:10:1.LOOP:110℃,TR line:120℃,平衡时间:40 min,平衡温度:90℃.结果 10种有机溶剂的分离度均符合要求,线性关系良好(r均大于0.9990),平均回收率在92.8％～107.0％.结论 本方法简便合理,适用于替诺福韦酯原料药中残留溶剂的质量控制,也为其他需要测定沸点和限度均相差较大有机溶剂的原料药提供参考.

目的:本研究以α-萜品醇脂肪酸酯及N-甲基吡咯烷酮(NMP)、月桂氮酮(azone)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、L-薄荷醇为促透剂制备美托洛尔压敏胶分散型贴剂,并考察优选α-萜品醇脂肪酸酯的刺激性及体内外促透活性.方法:体外渗透试验以兔皮为透过屏障,通过皮肤刺激性试验和体外细胞毒性试验评价优选促透剂的安全性,采用大耳兔在体研究含不同促透剂贴剂的体内药动学.结果:十四酸α-萜品醇酯(TER-C14)对美托洛尔促透效果最佳且在试验剂量下未引起大耳兔皮肤红斑,水肿等炎症反应,对人体皮肤细胞无明显毒性.大耳兔药动学研究结果表明空白组、萜品醇(TER)组及TER-C14组贴剂的稳态血药浓度(Css)测定值分别为156.6,223.6和311.9 ng· ml-1,计算得到的对应的0～24 h的稳态血药浓度预测值(CssP)分别为237.7 ng·ml-1、321.9 ng·ml-1和418.8 ng·ml-1.结论:TER-C14对美托洛尔贴剂体内外均有显著促透活性且皮肤刺激性低,有必要进一步研究拓宽其应用范围.

目的 对酮咯酸前体药物酮咯酸异丙酯进行处方前研究.方法 合成酮咯酸异丙酯,建立HPLC-UV方法并进行方法学验证.对酮咯酸异丙酯溶解度、油水分配系数和降解规律等理化性质进行研究,考察加速降解实验中的原料稳定性和原辅料相容性.结果 酮咯酸异丙酯在水中难溶(溶解度52.66 μg·mL-1),但可以和油相混溶,其LogP值为3.95±0.03.酮咯酸异丙酯的分析方法线性关系良好,仪器精密度良好(RSD＜2％),回收率较高(＞99.5％).在给定条件下,酮咯酸异丙酯的溶液稳定性随pH和温度升高而降低.酮咯酸异丙酯可在大鼠血浆和肝匀浆溶液中迅速降解,例如,在50％大鼠血浆溶液或20％肝匀浆溶液中,酮咯酸异丙酯的降解速率常数(kobs)分别为0.51 min-1和0.15 min-1.酮咯酸异丙酯在高温、高湿环境下较稳定,但对光照敏感;原辅料相容性同样证实了这一点.结论 酮咯酸异丙酯在溶解度、分配系数、降解规律、原料稳定性和原辅料相容性方面,具备了制成静脉注射乳剂的适宜条件,为开发新型酮咯酸注射剂提供了实验依据.

目的 使用人肝癌HepG2细胞筛选亚硝胺的体外彗星试验的S9 mix配方,并对17种常见的亚硝胺化合物开展彗星试验,研究其DNA亲和力和碱基嵌入风险.方法 在非S9活化和S9活化条件下对HepG2细胞进行N-二 甲基亚硝胺(NDMA)、N-二乙基亚硝胺(NDEA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)、N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亚硝基甲乙胺(NMEA)、N-亚硝基-N-乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丙胺(NDPA)、N-甲基-N-亚硝基苯胺(NMPA)、亚硝基二苯胺(NDPh)、二乙醇亚硝胺(NDELA)、亚硝基吗啉(NMOR)、亚硝基-N-甲基-N-(2-苯基)乙胺(NMPEA)、亚硝基吡咯烷(NPYR)、亚硝基哌啶(NPIP)、4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮(NNK)、N-亚硝基降烟碱(NNN)给药处理,2种条件均设置溶媒对照(0.5％DMSO)、3个浓度梯度的给药组和阳性对照组,在非S9活化条件下以甲基磺酸甲酯(MMS)为阳性对照,S9活化条件下以环磷酰胺(CP)为阳性对照.以NDMA和NDEA为例比较3种S9mix配方对亚硝胺化合物体外DNA亲和力和DNA损伤风险,选择效果最优者开展剩余化合物在S9条件下的彗星试验,计算各组尾DNA含量百分率(％tailDNA)的平均值和中位数.结果 在非S9代谢活化条件下17种常见亚硝胺化合物均未导致HepG2细胞核DNA明显损伤.S9 mix配方C中S9体积分数仅为3.36％,但对亚硝胺化合物的代谢活化效果最佳.在该条件下,除NDPh外,其余亚硝胺化合物均对HepG2细胞存在DNA的损伤作用.烷基类亚硝胺化合物对DNA损伤作用强弱顺序依次为NDMA＞NEIPA＞NDPA＞NMEA＞NDEA＞NDBA＞NDIPA,与化合物α氢的数目基本呈正相关.含苯基的亚硝胺化合物对DNA损伤作用强弱顺序依次为NMPEA＞NMPA＞NDPh,而环状亚硝胺化合物对DNA损伤作用强弱顺序为NMOR＞NPIP≈NPYR.结论 提供最新的亚硝胺化合物体外DNA损伤风险数据,并提出适宜亚硝胺化合物的体外彗星试验S9mix配方,为亚硝胺化合物的毒性评价提供手段.