目的:探讨抑制晚钠电流的药物对短QT间期心脏可能的电生理作用及其机制。方法:采用Langendorff灌流装置制备兔离体心脏电生理研究模型。选择新西兰大耳白兔80只，首先任意选取34只，未用药时为对照A组（ n=34）、给予I KATP开放剂吡那地尔后为吡那地尔A组（ n=34），再从吡那地尔A组中选取27只，联用钠通道抑制剂或传统的用于治疗短QT综合征的药物奎尼丁后分为雷诺嗪联用组（ n=9）、美西律联用组（ n=9）、奎尼丁联用组（ n=9）。在剩余的46只新西兰兔中选取19只，未用药时为对照B组（ n=19），给予吡那地尔后为吡那地尔B组（ n=19）。其余27只分为雷诺嗪单用组（ n=9）、美西律单用组（ n=9）、奎尼丁单用组（ n=9）。采集对照A组、吡那地尔A组的心电生理参数，在对照B组、吡那地尔B组中采用程序电刺激诱发室性心律失常并采集心电图。采集吡那地尔联用组和单用药物组的心电生理参数，同时诱发室性心律失常并采集心电图。吡那地尔、雷诺嗪、美西律、奎尼丁药物浓度分别为30、10、30、1 μmol/L。 结果:与对照A组相比，吡那地尔A组的QT间期、心外膜和心内膜动作电位复极化完成90%处的时程（MAPD 90）缩短、跨室壁复极离散度（TDR）增大、有效不应期（ERP）和复极后不应期（PRR）降低（ P<0.05）。与吡那地尔A组相比，美西律联用组、奎尼丁联用组心外膜和心内膜MAPD 90和QT间期延长（ P<0.05），雷诺嗪联用组则不发生改变；TDR在3个联用组均显著降低，但ERP和PRR则延长（ P<0.05）。程序电刺激时对照B组室性心律失常诱发率为0，吡那地尔B组升高至10/19（χ2=13.6， P<0.05）。雷诺嗪联用组、美西律联用组和奎尼丁联用组室性心律失常的诱发率分别为1/9、1/9和0，均低于吡那地尔B组（χ2=4.5、4.5、7.4， P均<0.05）。 结论:在QT间期缩短的心脏，抑制晚钠电流不会加重电生理异常，而且会降低恶性心律失常发生的危险性，其机制与逆转短QT情况下TDR的增大和不应期（包括ERP及PRR）的缩短有关。

由于一些离子通道药物作用具有温度敏感性,测试温度可能是其安全性评价的重要影响因素.该研究在不同温度(29、33、35和37 ℃)条件下比较研究了药物对电压门控钠通道(Nav1.5)的作用.采用全细胞膜片钳技术记录不同温度下,温度敏感性药物(美西律、奎尼丁和雷诺嗪)作用于Nav1.5-人胚肾(HEK)293细胞后钠通道电流(INa)的变化,考察温度对INa的浓度依赖性和上述药物半数抑制浓度(IC50)的影响.结果显示,美西律、奎尼丁和雷诺嗪在不同温度(29、33、35和37 ℃)条件下均能浓度依赖性地抑制INa;与29 ℃相比,上述药物在35 ℃条件下对INa的抑制作用更加显著.该研究评价了 4种温度条件下3种药物对Nav1.5的影响,有助于提高药物临床前心脏毒性筛选和评价的准确性,为GLP机构开展离子通道药物评价试验提供了参考.

目的 探讨雷诺嗪对家兔舒张性心力衰竭动物模型心室肌细胞晚钠电流的影响.方法 健康家兔24只,随机分为假手术组、模型组、河豚毒素(tetradotoxin,TTX)组和雷诺嗪组,每组6只.4组均采用腹主动脉缩窄法制备兔左心室压力超负荷模型,其中假手术组仅游离腹主动脉而不行缩窄术.模型制作8周后取各组兔心室肌细胞进行试验,记录电流前3 min,TTX组灌流2 μmol/L TTX,雷诺嗪组灌流10 μmol/L雷诺嗪,假手术组和模型组均灌流无钙和钾的细胞外液,应用全细胞膜片钳技术记录1、3、5 Hz刺激频率下各组兔心室肌细胞晚钠电流成分,并进行比较.结果 1、3、5 Hz刺激频率下,模型组晚钠电流成分[(5.45±0.49)、(5.33±0.46)、(5.51±0.50) pA/pF]明显高于假手术组[0、0、0 pA/pF]、TTX组[(3.88±1.05)、(3.78±0.12)、(3.81±1.06)pA/pF]和雷诺嗪组[(4.80±0.33)、(4.76±0.38)、(4.35±0.39)pA/pF](P＜0.05),TTX组和雷诺嗪组高于假手术组(P＜0.05),TTX组与雷诺嗪组比较差异无统计学意义(P＞0.05);模型组和TTX组在1、3、5 Hz刺激频率下的晚钠电流成分比较差异无统计学意义(P＞0.05),雷诺嗪组在5 Hz刺激频率下的晚钠电流成分低于3 Hz和1 Hz时,3 Hz时低于1 Hz时(P＜0.05).结论 雷诺嗪可抑制超负荷家兔心室肌细胞晚钠电流,改善舒张性心力衰竭的功能.

目的:研究雷诺嗪预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的保护作用.方法:将32只SD大鼠随机均分为假手术组、缺血再灌注(I/R)组、低剂量雷诺嗪组(低剂量组)、高剂量雷诺嗪组(高剂量组),测量比较各组HR、SBP、DBP、左室收缩压(LVSP)、左室舒张压(LVDP)、左室内压最大上升速率(+ dp/dtmax)、左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)、CK-MB、LDH、cTnI水平、心肌梗死严重程度、三磷酸腺苷(ATP)含量的差异.结果:与假手术组比较,I/R组、低剂量组、高剂量组 LVSP[(119.35 ± 5.00)mmHg比(92.68 ± 2.95) mmHg比(100.60 ± 3.12)mmHg比(112.22 ± 3.69)mmHg]、LVDP[(24.78 ± 1.71)mmHg比(17.26 ± 1.69)mmHg比(19.25 ± 1.05)mmHg比(22.18 ± 1.55)mmHg]、+ dp/dtmax[(3736 ± 102.37)mmHg/s比(3115 ± 112.72)mmHg/s比(3338 ± 51.88)mmHg/s比(3446 ± 37.99)mmHg/s]、-dp/dtmax[(3634 ± 102.51) mmHg/s比(3015 ± 127.00)mmHg/s比(3239 ± 37.36)mmHg/s 比(3349 ± 45.49)mmHg/s]和 ATP 含量[(22.54 ± 1.52)nmol/mg比(14.08 ± 1.80)nmol/mg比(16.88 ± 0.74)nmol/mg比(19.34 ± 0.88)nmol/mg]显著降低,CK-MB[(490.88 ± 168.04)U/L比(1259.0 ± 78.02)U/L比(1127.9 ± 127.23)U/L比(956.62 ± 105.22)U/L]、LDH[(1494.9 ± 174.84)U/L比(2657.6 ± 104.33)U/L比(2293.9 ± 99.58)U/L比(1932.6 ± 134.25)U/L]、cTnI[(1.03 ± 0.14)ng/ml比(10.62 ± 1.34)ng/ml比(6.97 ± 1.32)ng/ml比(4.87 ± 0.79)ng/ml]水平显著升高(P均< 0.01).与 I/R组比较,低剂量组、高剂量组 LVSP、LVDP、+ dp/dtmax、-dp/dtmax和ATP含量显著升高,CK-MB、LDH、cTnI水平和心肌梗死程度[(0.5289 ± 0.0223)比(0.4887 ± 0.0089)比(0.4438 ± 0.0154)]显著降低(P<0.05或< 0.01),且高剂量组显著优于低剂量组(P< 0.05或<0.01).结论:雷诺嗪预处理对心肌缺血再灌注损伤有显著保护作用,且呈剂量依赖性.

目的:系统评价雷诺嗪治疗2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的疗效与安全性.方法:全面检索CENTRAL、Medline、Embase、CNKI、VIP、CBM、Wanfang数据库,以及WHO临床试验注册平台和美国临床试验注册平台,对检索到的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)按Cochrane系统评价方法进行质量评价,并用RevMan 5.2软件进行Meta分析.结果:共纳入7个RCTs,3131例患者.Meta分析显示:雷诺嗪(1000 mg bid)单药治疗与安慰剂相比可降低糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c) (MD=-0.55,95％CI=-0.73～-0.37,P=0.000),空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG) (SMD=-0.19,95％CI=-0.37～-0.01,P=0.04),餐后2h血糖(postprandial 2 hours blood glucose,2hPG)(SMD=-0.34,95％CI=-0.53～-0.15,P=0.0005).在降糖药治疗基础上,雷诺嗪(1 000 mg bid)与安慰剂相比可降低HbA1c(MD=-0.47,95％CI=-0.62～-0.32,P-0.000),两组降低FPG(SMD=-0.00,95％CI=-0.21 ～0.20,P=0.97)及2hPG (SMD=-0.12,95％CI=-0.33～0.09,P=0.28)的作用相当;雷诺嗪(750 mgbid)与安慰剂相比可降低HbA1c(MD =-0.48,95％CI=-0.85 ～-0.11,P=0.01),两组降低FPG(SMD=0.11,95％CI=-0.26～0.48,P=0.57)的作用相当;雷诺嗪(500 mg bid)与曲美他嗪相比降低HbA1c(MD=-0.30,95％CI=-1.35～0.75,P=0.58),FPG (SMD=-0.36,95％CI=-0.94～0.22,P=0.22)及2hPG(SMD=0.15,95％CI=-0.42～-0.73,P=0.60)的作用相当.雷诺嗪不增加低血糖风险(RR=1.24,95％CI=0.80～1.93,P=0.34).结论:雷诺嗪对T2DM患者有一定降低HbA1c水平作用且安全性良好,其降糖机制与抑制胰高血糖素释放有关.

目的 探讨雷诺嗪和伊布利特合用对犬心房颤动的作用及心电生理的影响.方法 在24只犬中成功建立了迷走神经性心房颤动模型18只,9只给予伊布利特静脉推注,9只给予雷诺嗪+伊布利特静脉推注,观察并比较两组药物对心房颤动转复为窦性心律的效果,终止过程中出现的室性心律失常情况,以及用药前后心房有效不应期(AERP)、QT、QTc、Tp-e间期的变化.结果 伊布利特组转复成功率为77.8(7/9),雷诺嗪+伊布利特组转复成功率为88.9％(8/9),两组差异无统计学意义(P＞0.05);伊布利特+雷诺嗪组转复时间较伊布利特组明显缩短,差异有统计学意义(P＜0.05);转复过程中室性期前收缩的发生次数伊布利特组明显较伊布利特+雷诺嗪组高,差异有统计学意义(P＜0.05);两组均未观察到发生尖端扭转型室性心动过速(Tdp);静脉推注药物后两组的QT间期、QTc间期、AERP均较基础状态明显延长,差异有统计学意义(P＜0.05);伊布利特组Tp-e间期与基础状态比较有明显延长,差异有统计学意义(P＜0.05);雷诺嗪+伊布利特组Tp-e间期与基础状态比较无明显变化(P＞0.05).结论 (1)雷诺嗪和伊布利特合用可以减少室性心律失常的发生;(2)雷诺嗪联合伊布利特对心房颤动的转复时间明显缩短.

目的 评价雷诺嗪缓 释片单次和多次口服给药后在中国健康人体内的药代动力学特征.方法 采用自身对照试验设计,单次、多次给药组各纳入10例健康受试者,男女各半,单次分3个周期依次服用500、1 000、1 500 mg雷诺嗪缓释片;多次分2个周期依次服用500、1 000 mg雷诺嗪缓释片;采用高效液相色谱-串联质谱(LC-MS-MS)法测定血浆样品中雷诺嗪的浓度,计算主要药代动力学参数.结果 血浆中雷诺嗪浓度线性范围为40～4 000 μg/L,定量下限为40μg/L,批内、批间精密度均小于15％.单次给药3个不同剂量(500、1 000、1 500 mg)的Cmax分别为(774±157)、(1 818 ±554)、(2 762±1 099)μg/L;tmax分别为(4.9±1.8)、(4.9±2.6)、(4.9±1.5)h;t1/2z分别为(8.2±6.8)、(10.3±8.7)、(9.7±12.0)h;AUC0-t分别为(8 470±2 765)、(20 936±6 957)、(32 554±17 780) μg·h/L.多次给药2个不同剂量(500、1 000 mg)Cmaxss分别为(1 826±904)、(3 635±620) μg/L;Cminss分别为(1 022±3)、(2 282±163) μg/L;Cav分别为(1 253±634)、(2 615±536)μg/L;AUC0-t分别为(22 452±12 359)、(53 232±15 909)μg·h/L;MRT0-t分别为(8.7±2.3)、(10.6±2.6);RAUC分别为(3.11±2.60)、(2.86±1.54).结论 在单次给药试验中Cmax和AUC与剂量呈比例增加,且3个给药剂量有很好的线性关系;多次给药试验发现雷诺嗪在健康人体内有一定的积累.

目的:在GLP实验室评估膜片钳检测临床用药物对hERG (human ether-à-go-go related gene)钾通道作用的差异性和重复性,研究9种致尖端扭转型室速(TdP)风险的临床用药物(高风险临床用药物:苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔;中风险临床用药物:昂丹司琼、西沙比利、特非那定;低风险临床用药物:雷诺嗪、维拉帕米和美西律)对hERG钾通道的阻断作用.方法:采用全细胞膜片钳技术记录不同浓度的苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔、昂丹司琼、西沙比利、特非那定、雷诺嗪、维拉帕米和美西律作用于外源稳定转染表达hERG钾通道的HEK293细胞(hERG-HEK293稳态细胞)后hERG电流(IKr)的变化,研究上述临床用药物对IKr作用的浓度依赖性及半数抑制浓度(IC50).结果:9种临床用药物对hERG-HEK293细胞上IKr作用具有浓度依赖性,且高风险临床用药物苄普地尔和奎尼丁的IC50值分别为98.32 nmol/L和1.95μmol/L,索他洛尔的IC50值大于300 μmol/L;中风险临床用药物昂丹司琼、西沙比利和特非那定的IC50值分别为0.94 μmol/L、39.10 nmol/L和128.58 nmol/L;低风险临床用药物雷诺嗪、维拉帕米和美西律的IC50值分别为9.94 μmol/L、235.49 nmol/L和65.56μmol/L.本实验所得临床用药物IC50值基本与文献相符.结论:临床用药物致TdP风险与hERG通道的阻滞作用密切相关,但hERG通道阻断不等同于TdP风险,还与心脏上表达的多种离子通道有关,某些临床用药物可以通过阻断钠通道和钙通道而降低风险.本研究结果提示本方法所得数据可靠,为国内GLP实验室进行hERG钾通道评价研究提供了参考依据,可用于药物心脏毒性评价.

微血管心绞痛是一个近期才被正式命名的疾病,隶属于冠状动脉微血管疾病( coronarymicrovascular disease,CMVD). CMVD是指在多种致病因素的作用下,冠状前小动脉和小动脉的结构和(或)功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[1]. 2017年我国发布了《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗专家共识》,将其分为不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD及其他类型的CMVD.

目的:建立同时测定人血浆中曲唑酮及其代谢产物间氯苯基哌嗪浓度的液相色谱-串联质谱法.方法:采用AB3200Q-TRAP液质联用仪,岛津Inertsil ODS-SP(150 mm×4.6 mm,5 mm)色谱柱,乙腈-7 mmol·L-1乙酸铵水溶液(含0.1％甲酸)(60:40)为流动相,乙腈为蛋白沉淀剂处理血浆样品.结果:曲唑酮与内标罗哌卡因的峰面积比在浓度10～5000 ng·ml-1范围内线性关系良好(r=0.9969);间氯苯基哌嗪与内标雷诺嗪在浓度10～1000 ng·ml-1范围内线性关系良好(r=0.9980).低、中、高浓度质控样品日内、日间精密度RSD和准确度RSD均低于10％.结论:该方法简单快速、准确可靠,可用于曲唑酮及其代谢产物间氯苯基哌嗪血药浓度测定及药动学研究.