目的:探讨抑制晚钠电流的药物对短QT间期心脏可能的电生理作用及其机制。方法:采用Langendorff灌流装置制备兔离体心脏电生理研究模型。选择新西兰大耳白兔80只，首先任意选取34只，未用药时为对照A组（ n=34）、给予I KATP开放剂吡那地尔后为吡那地尔A组（ n=34），再从吡那地尔A组中选取27只，联用钠通道抑制剂或传统的用于治疗短QT综合征的药物奎尼丁后分为雷诺嗪联用组（ n=9）、美西律联用组（ n=9）、奎尼丁联用组（ n=9）。在剩余的46只新西兰兔中选取19只，未用药时为对照B组（ n=19），给予吡那地尔后为吡那地尔B组（ n=19）。其余27只分为雷诺嗪单用组（ n=9）、美西律单用组（ n=9）、奎尼丁单用组（ n=9）。采集对照A组、吡那地尔A组的心电生理参数，在对照B组、吡那地尔B组中采用程序电刺激诱发室性心律失常并采集心电图。采集吡那地尔联用组和单用药物组的心电生理参数，同时诱发室性心律失常并采集心电图。吡那地尔、雷诺嗪、美西律、奎尼丁药物浓度分别为30、10、30、1 μmol/L。 结果:与对照A组相比，吡那地尔A组的QT间期、心外膜和心内膜动作电位复极化完成90%处的时程（MAPD 90）缩短、跨室壁复极离散度（TDR）增大、有效不应期（ERP）和复极后不应期（PRR）降低（ P<0.05）。与吡那地尔A组相比，美西律联用组、奎尼丁联用组心外膜和心内膜MAPD 90和QT间期延长（ P<0.05），雷诺嗪联用组则不发生改变；TDR在3个联用组均显著降低，但ERP和PRR则延长（ P<0.05）。程序电刺激时对照B组室性心律失常诱发率为0，吡那地尔B组升高至10/19（χ2=13.6， P<0.05）。雷诺嗪联用组、美西律联用组和奎尼丁联用组室性心律失常的诱发率分别为1/9、1/9和0，均低于吡那地尔B组（χ2=4.5、4.5、7.4， P均<0.05）。 结论:在QT间期缩短的心脏，抑制晚钠电流不会加重电生理异常，而且会降低恶性心律失常发生的危险性，其机制与逆转短QT情况下TDR的增大和不应期（包括ERP及PRR）的缩短有关。

山楂具有化浊降脂的功效,在临床上用于治疗高脂血症,但其功效成分尚不清楚.该文采用"谱效"关系结合体内药效评价的方式筛选、验证山楂化浊降脂功效成分,并采用液相色谱质谱联用(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)技术建立山楂质量控制方法.首先,复制高脂血症大鼠模型,灌胃给予山楂提取物不同极性部位及其组合,比较其对模型大鼠血清中总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholester-ol,LDL-C)的影响;采用正交偏最小二乘(orthogonal partial least squares,OPLS)算法建立山楂提取物不同极性部位及组合中24 个化学成分与药效指标间的"谱效"关系模型,筛选山楂化浊降脂功效成分,并通过体内实验对功效成分进行验证;最后,以枸橼酸、奎尼酸等 10 个化学成分为指标,采用LC-MS建立山楂的质量控制方法.结果表明,山楂提取物不同极性部位及其组合对高脂血症模型大鼠血清中TG、TC和LDL-C均有不同程度的调节作用,其中乙酸乙酯部位的效果最优;通过OPLS模型筛选山楂化浊降脂功效成分为牡荆素-4″-O-葡萄糖苷、牡荆素-2″-O-鼠李糖苷、芦丁、枸橼酸、苹果酸和奎尼酸;灌胃给予高脂血症模型大鼠功效成分混悬液能显著降低模型大鼠血清中TC和TG水平;50 批山楂中枸橼酸、奎尼酸、芦丁、没食子酸、牡荆素-4″-O-葡萄糖苷、牡荆素-2-O″-鼠李糖苷、苹果酸、香草酸、新绿原酸和延胡索酸的平均质量分数分别为 38、11、0.018、0.009 5、0.037、0.017、8.1、0.009 5、0.073、0.98 mg·g-1.该文初步阐明了山楂化浊降脂的功效成分,并建立了山楂的含量测定方法,为科学评价山楂的质量提供了数据和方法支撑.

由于一些离子通道药物作用具有温度敏感性,测试温度可能是其安全性评价的重要影响因素.该研究在不同温度(29、33、35和37 ℃)条件下比较研究了药物对电压门控钠通道(Nav1.5)的作用.采用全细胞膜片钳技术记录不同温度下,温度敏感性药物(美西律、奎尼丁和雷诺嗪)作用于Nav1.5-人胚肾(HEK)293细胞后钠通道电流(INa)的变化,考察温度对INa的浓度依赖性和上述药物半数抑制浓度(IC50)的影响.结果显示,美西律、奎尼丁和雷诺嗪在不同温度(29、33、35和37 ℃)条件下均能浓度依赖性地抑制INa;与29 ℃相比,上述药物在35 ℃条件下对INa的抑制作用更加显著.该研究评价了 4种温度条件下3种药物对Nav1.5的影响,有助于提高药物临床前心脏毒性筛选和评价的准确性,为GLP机构开展离子通道药物评价试验提供了参考.

目的 研究菝葜属植物小果菝葜Smilax davidiana根茎的化学成分.方法 采用反相硅胶(RP1s)、半制备HPLC色谱法等多种方法分离纯化,并对化合物进行结构鉴定.结果 从小果菝葜根茎70％乙醇提取部位分离得到20个化合物,分别鉴定为香橙素7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(1)、黄檀素(2)、3,5,7,4'-四羟基黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(3)、山柰酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(4)、槲皮素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(5)、槲皮素-3-O-β-L-鼠李糖(6)、4,6-二羟基-2-O-(β-D-吡喃葡萄糖苷)苯乙酮(7)、3,5-二羟基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)苯乙酮(8)、2,4,6-三羟基苯乙酮-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(9)、2,4,6-三羟基苯乙酮-2,4-二-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(10)、表儿茶素(11)、latifolin (12)、3'-O-(E-4-酰基)-奎尼酸(13)、5-O-咖啡酰奎宁酸丁酯(14)、5,5'-二甲氧基落叶松树脂醇4'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(15)、1-O-二十六烷酰基甘油酯(16)、cinchonain Ib (17)、腺嘌呤核苷(18)、白藜芦醇(19)和3,4,5-三甲氧苯基-1-β-D-吡喃葡萄糖苷(20).结论 化合物4～9、12～16均为首次从菝葜属植物中分离得到,1～3、17、18为首次从小果菝葜中分离得到.

本文建立了超高效液相色谱与三重四级杆飞行时间质谱联用技术UPLC-QTOF-MSE方法,实现对银杏叶提取物中17个黄酮醇苷、5个萜类内酯、4个酚类及7个羧酸类共33个化学成分同时定量分析.运用所建立的方法分析收集的国内外不同来源的银杏叶提取物样品,并借助多元统计的主成分分析方法(PCA)及偏最小二乘法(OPLS-DA)比较分析组分差异,筛选特征成分.结果显示白果内酯、原儿茶酸、莽草酸、奎尼酸、银杏内酯B、银杏内酯J、山柰素-3-O-芸香糖苷、异鼠李素-3-O-芸香糖苷、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖基-2”-(6'''-对香豆酰基)-β-D-葡萄糖苷及芦丁为造成质量差异的特征成分,也被认为是控制银杏叶提取物质量的指标成分.本文建立的方法揭示了银杏叶提取物中不同种类成分原型化合物的准确含量,对其进行更为全面的质量控制;同时通过对特征成分的有效控制,可以保证银杏叶提取物质量均一、稳定,并为其标准化研究提供有力的依据.

目的 预测款冬花止咳化痰主要活性成分的作用靶点,探讨其多成分-多靶点-多通路的作用机制.方法 采用网络药理学方法针对己报道的款冬花中酚酸类、苯丙素类及倍半萜类主要成分(绿原酸、3,5-二咖啡酰基奎尼酸、3,4-二咖啡酰基奎尼酸、4,5-二咖啡酰基奎尼酸、芦丁、咖啡酸、槲皮素、金丝桃苷、山柰酚、β-谷甾醇、款冬酮、款冬素酯),依据反向药效团匹配方法预测款冬花活性成分靶点.通过CooLGeN数据库中己批准的止咳化痰药物靶基因的比对筛选,借助MAS 3.0生物分子功能软件进行靶点信息注释,通过Systems Dock Web Site软件将款冬花成分与靶点进行分子对接,采用Cytoscape软件构建款冬花成分-靶点-通路网络.结果 网络分析表明款冬花活性成分涉及白细胞介素-2(IL-2)、环氧合酶-2(COX-2)、入核糖核酸酶A3 (RNASE3)等18个靶点及信号转导-炎症-能量代谢等相关生物过程和代谢通路.结论 款冬花止咳化痰作用体现了中药多成分、多靶点、多途径的作用特点,该研究为深入阐释款冬花止咳化痰作用机制提供科学依据.

目的:从网络药理学角度研究杜仲的主要活性成分及多维药理作用机制.方法:从TCMSP数据库中提取杜仲的化学成分,以口服生物利用度(OB) ≥20％和类药性(DL)≥0.1筛选活性成分,通过该数据库提取活性成分作用靶点,以CTD在线分析平台挖掘靶点相关疾病,最后采用DAVID分析靶点关联的主要生物通路,获取杜仲的多维药理机制.结果:通过筛选获得绿原酸甲酯、原儿茶酸、桃叶珊瑚苷、槲皮素、羟基亚甲基丹参酮、表奎尼丁、β-谷甾醇、松脂醇二葡萄糖苷等22个主要活性成分;这些成分可作用于靶点219个,其中核心靶点有ESR1、CA2、DDP4等;这些成分可治疗乳腺肿瘤、高血压、炎症等相关疾病454种,涵盖恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等11大类疾病;这些成分可作用Pathways in cancer、Calcium signaling、Hepatitis B等30条通路.进一步发现杜仲中主要活性成分可通过“多成分-多靶点-多通路”来发挥治疗恶性肿瘤、心血管疾病、免疫系统疾病的作用.结论:本研究从网络药理学角度预测了杜仲的主要活性成分和多维药理作用机制,为进一步探讨其作用机制奠定了基础.

频发室性早搏是指1 min内有5次以上的室性早博,多在器质性心脏病基础上出现, 最常见的心脏疾病是高血压、冠心病、心肌病、风湿性心脏病与二尖瓣脱垂.除了服用抗心律失常药物外,还应针对原发病及诱发原因进行治疗. 健康人与各种心脏病患者均可发生室性早搏. 心肌病、 缺血、缺氧、麻醉和手术均可使心肌受到机械、电、化学性刺激而发生室性早搏.洋地黄、奎尼丁、三环类抗抑郁剂中毒发生严重心律失常之前常先室性早搏出现.电解质紊乱(低钾、低镁),精神不安,过量烟、酒、咖啡亦能诱发室性早搏.

Brugada综合征作为一种特殊的临床疾病,是年轻人心源性猝死的重要原因.最近,许多研究者在积极尝试一种新的Brugada综合征治疗策略——右室流出道心外膜基质射频消融.这种方法能够使绝大多数患者的Brugada心电图改变正常化以及减少室性心动过速/心室颤动的发生,有望成为继埋藏式心脏转复除颤器和奎尼丁之后的另一治疗选择.

目的 研究早发性癫痫脑病患儿的KCNT1基因变异与临床特点.方法 回顾性分析自2012年1月至2017年12月在北京大学第一医院儿科就诊的175例早发性癫痫脑病患儿的临床资料,应用靶向捕获二代测序方法,对患儿外周血进行基因变异分析,并应用PCR-Sanger对变异及来源进行验证.对KCNT1基因变异患儿的临床特点进行归纳总结.结果 在175例早发性癫痫脑病患儿中,发现6例(男4例,女2例)患儿具有KCNT1变异,均为新发变异,占总病例的3.4％(6/175),变异类型均为错义变异.6例患儿的发病年龄为2～32d.5例患儿诊断为婴儿癫痫伴游走性局灶性发作,1例诊断为癫痫,局灶性发作,局灶性发作伴泛化.6例患儿均应用多种抗癫痫药物,4例部分有效,2例发作无明显减少,后者中1例患儿于1岁4个月因“重症肺炎”死亡.4例患儿应用奎尼丁治疗,3例发作无减少,1例发作减少后再次出现复发,该患儿曾使用生酮饮食效果不理想.5例患儿应用生酮饮食治疗,无明显效果.6例患儿均不能独坐,追光、追物欠佳,均无语言.结论 175例早发性癫痫脑病中发现KCNT1基因变异6例,以新发错义变异为主;患儿起病年龄多在新生儿期与婴儿期早期,以婴儿癫痫伴游走性局灶性发作为主要发作形式.智力、运动发育严重落后.抗癫痫药物治疗效果欠佳,奎尼丁疗效不显著,尚需大样本的治疗研究进一步评估其疗效.