目的:探讨中、低剂量重组人凝血因子Ⅷ(rhFⅧ)预防治疗重型血友病A成年患者的疗效。方法:选择2016年10月至2018年12月，于成都市第三人民医院血液科门诊接受rhFⅧ低剂量预防治疗1年后，继续接受中剂量rhFⅧ预防治疗1年的16例重型血友病A成年患者为研究对象。患者均为男性，中位年龄为30岁(20～37岁)。中剂量预防治疗方案为静脉注射rhFⅧ 15～ 18 IU/(kg·次)、1～3次/周，中位rhFⅧ剂量及频次分别为17 U/(kg·次)和2次/周；低剂量预防治疗方案为静脉注射rhFⅧ 10～12 IU/(kg·次)、1～3次/周，中位rhFⅧ剂量及频次分别为10 U/(kg·次)和2次/周。采用回顾性分析方法，收集患者于低、中剂量rhFⅧ预防治疗期间的年总出血次数(ABR)，年关节出血次数(AJBR)，双侧肘关节、膝关节、踝关节的超声总评分，血友病关节健康评分(HJHS)，以及中剂量预防治疗期间FⅧ抑制物发生情况。患者低、中剂量rhFⅧ预防治疗期间的AJBR、关节超声总评分及HJHS等比较，采用配对 t检验；ABR比较，采用Wilcoxon符号秩和检验。本研究遵循的程序符合成都市第三人民医院人体试验委员会制定的标准，经过该伦理委员会批准(批准文号：2021-S-23)，并且与患者签署临床研究知情同意书。 结果:①本组16例重型血友病A成年患者接受低剂量rhFⅧ预防治疗期间，其中位ABR、AJBR和HJHS分别为20.5次(2.0～38.0次)、(17.9±8.6)次和(43.7±17.3)分，分别高于中剂量预防治疗期间的10.5次(3.0～ 36.0次)、(9.8±6.7)次和(37.3±15.3)分，并且差异均有统计学意义( Z＝3.132、 P＝0.002， t＝3.820、 P＝0.002， t＝3.315、 P＝0.005)。②本组16例患者接受低、中剂量rhFⅧ预防治疗期间，其关节超声总评分分别为(26.9±14.1)分和(31.8±11.8)分，二者比较，差异无统计学意义( t＝-4.88， P＝0.064)。③中剂量rhFⅧ预防期间，患者的FⅧ抑制物均呈阴性。 结论:重型血友病A成年患者采用中剂量rhFⅧ预防治疗方案较低剂量预防治疗，可以明显减少患者ABR和AJBR，改善患者的关节功能，并且不增加其FⅧ抑制物的产生。

目的:探讨血友病B合并凝血因子FⅨ抑制物患儿的临床特征及治疗策略。方法:选择2018年2月8日，苏州大学附属第一医院收治的1例血友病B合并FⅨ抑制物患儿为研究对象。对患儿病史进行收集，并且进行凝血功能常规检查，以及血浆凝血因子、凝血因子抑制物检测等实验室检查，结合基因测序结果进行诊断。患儿接受泼尼松(15 mg/d)联合环孢素(50 mg/次×2次/d)，以及泼尼松(15 mg/d)联合雷帕霉素(1.5 mg/d)方案治疗。并且根据患儿的相关实验室检查结果判断疗效。随访截至2019年9月30日。回顾性分析本例患儿临床特征、诊断、治疗经过及疗效。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。结果:①本例患儿为男性，8岁。因"反复出现关节疼痛、肿胀7年"于2018年2月8日至苏州大学附属第一医院就诊。2010年5月，患儿于当地医院诊断为重型血友病B，予凝血酶原复合物，以及重组人FⅨ治疗。2012年3、4月测定FⅨ抑制物滴度分别为3.2、6.2 BU/mL。自2014年6月起，患儿关节频繁出血，疼痛程度显著加重。②患儿入院后凝血功能常规检查结果显示，活化部分凝血活酶时间(APTT)为165.4 s，凝血酶原时间(PT)为13.4 s，凝血酶时间(TT)为16.6 s，纤维蛋白原(FIB)为3.48 g/L，FⅨ∶C为0.5%，FⅧ∶C为20%。APTT纠正试验结果显示，立即及2 h后APTT分别为152.7与129.6 s。抗磷脂抗体检测结果呈阴性，狼疮抗凝物检查结果呈阴性。FⅨ抑制物滴度>10 BU/mL。FⅨ基因测序结果显示，患儿FⅨ基因2号外显子c.7993C>T(p.Arg29X)杂合突变。③该患儿被诊断为重型血友病B合并FⅨ抑制物。选择泼尼松联合环孢素方案对本例患儿进行治疗，治疗3个月后，患儿未获得改善。随后治疗方案改为泼尼松联合雷帕霉素。治疗6个月后，复查患儿FⅨ抑制物滴度下降幅度不明显，但是患儿出血频率较治疗前减少。治疗9个月后，复查患儿FⅨ抑制物滴度降至初诊时的50%，患儿未再发生出血症状。患儿疗效达部分缓解(PR)。截至随访结束，患儿未发生关节肿胀、疼痛，基本恢复正常生活及学习。结论:重症血友病B患儿若多次输注FⅨ后出血频率增加，对常规剂量治疗效果不佳等情况时，需警惕FⅨ抑制物产生可能，应及时测定FⅨ抑制物滴度。血友病B合并FⅨ抑制物少见，疗效差且易出现不良反应，正确诊断与适当治疗对改善患者出血症状具有重要意义。但是，该结论仅限于对单一病例的临床分析，尚需要扩大样本量，进一步研究、验证。

血友病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A（HA）和血友病B（HB），两者分别表现为凝血因子Ⅷ（FⅧ）和凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，若无及时有效的治疗或干预不但会导致关节畸形，还可能由于重要器官出血而危及生命。血友病基因治疗现已进入后期临床试验阶段并取得突破性成果，但仍面临着诸多问题及挑战。近年来半衰期延长的凝血因子制品、新型旁路制剂及非因子药物层出不穷，其研发及应用极大推进了血友病治疗模式转变。笔者拟从新型凝血因子制品和非凝血因子药物两个方面进行综述，以总结该病国内外最新替代治疗研究进展。

目的:评估低/中剂量凝血因子Ⅷ（FⅧ）预防治疗在成人重型血友病A患者中的疗效。方法:纳入在南京大学医学院附属南京鼓楼医院接受低/中剂量FⅧ预防治疗的30例成人重型血友病A患者（低剂量预防组20例、中剂量预防组10例），对预防治疗前、后的年出血次数（ABR）、年关节出血次数（AJBR）、靶关节数量、血友病功能独立性评分（FISH）、生活质量评分及健康状况评分（SF-36）进行回顾性分析、比较。结果:中位随访48个月。与预防前按需治疗时相比，低、中剂量预防治疗组ABR、AJBR、靶关节数量均明显降低（ P<0.05），且中剂量预防治疗组改善优于低剂量预防治疗组（ P<0.05）。低、中剂量预防治疗后与按需治疗时相比，患者的FISH评分、生活质量评分及SF-36评分均明显改善（ P>0.05），但低剂量预防组和中剂量预防组之间以上指标差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:低、中剂量FⅧ预防治疗较按需治疗可明显降低重型血友病A患者出血频率，延缓关节病变的进展，提高患者生活质量。中剂量预防组临床出血改善方面优于低剂量预防组。

目的:探讨微细血流成像(MVFI)联合高频超声对儿童A型血友病性关节病(HAA)的评估价值。方法:回顾性研究。收集2018年10月至2020年10月郑州大学第一附属医院收治的82例临床确诊为HAA患儿，对所有患儿肘关节、膝关节及踝关节行超声检查。统计高频超声检查结果，记录滑膜增厚关节数，分别用MVFI、能量多普勒(PDUS)对增厚滑膜进行血流检测，并对血流信号进行半定量评分。采用 χ2检验及独立的多组有序多分类秩和检验比较MVFI、PDUS对增厚滑膜血流显示差异。 结果:共254个关节受累，滑膜增厚188个，关节腔积液146个，纤维隔膜66个，软骨改变63个，含铁血黄素沉积45个，骨侵蚀25个，骨赘形成15个，骨重建8个。对滑膜增厚程度分级，其中以处于Ⅱ级的关节居多。增厚滑膜PDUS、MVFI血流显示率分别为52.66%、70.21%，两成像方式间，增厚滑膜血流显示差异有统计学意义( χ2＝12.225， P<0.05)；增厚滑膜内MVFI分级0级、Ⅰ级关节数均少于PDUS，但Ⅱ级、Ⅲ级关节数均多于PDUS，PDUS与MVFI血流分级间差异有统计学意义( H＝21.158， P<0.05)，MVFI较PDUS可更敏感地显示增厚滑膜血流状况。 结论:MVFI能敏感地探测儿童HAA增厚滑膜血流，高频超声联合MVFI技术在评估HAA中具有一定的应用价值。

目的:总结1例血友病性关节炎合并丙肝患者同期行单侧髋、膝关节置换术患者的围手术期护理经验。方法:2018年8月，兰州大学第一医院收治1例血友病性关节炎合并丙肝患者,对患者做好健康宣教、功能锻炼、检查评估等术前准备，同期行单侧髋、膝关节置换术。术后加强切口及导管管理，积极预防并发症，在做好疼痛管理及安全的凝血因子活性条件下指导患者进行功能康复锻炼；整个围手术期注重凝血因子替代治疗的护理。结果:经过精心护理，患者住院期间未发生严重并发症，出院前影像学检查假体位置及力线满意。结论:通过本例患者围手术期护理证明，上述护理措施对同期行单侧髋、膝关节置换术的血友病性关节炎合并丙肝患者是有效的。

目的:探讨采用群体药代动力学(PK)指导中间型或重型血友病A(HA)患者个体化预防治疗的疗效及安全性。方法:选择2021年1月至2023年10月于成都市第三人民医院血友病门诊采取重组人凝血因子Ⅷ(rhFⅧ)固定给药剂量和频次的常规预防模式治疗方案(以下简称为B模式)治疗1年后，继续进行群体PK指导下个体化预防模式治疗方案(以下简称为A模式)治疗1年的24例中间型或重型HA患者为研究对象。这24例患者均为男性，中位年龄为16.5岁(13.3，24.3岁)，中间型、重型HA患者分别为4和20例。采用血友病WAPPS软件计算24例HA患者rhFⅧ PK参数半衰期和谷浓度，并根据其PK参数制定A模式方案。采用回顾性研究方法，收集患者A、B模式下rhFⅧ静脉注射剂量和频次、年总出血次数(ABR)、年关节出血次数(AJBR)、关节超声评分、血友病关节健康评分(HJHS)，以及FⅧ抑制物产生情况等临床资料。对这24例患者采取A、B模式治疗期间临床病例资料采用Wilcoxon符号秩和检验进行比较。本研究遵循的程序符合成都市第三人民医院药物临床试验伦理委员会制定的标准，并且经过该伦理委员会批准(批准文号：2023-S-236)。结果:①本组24例HA患者的中位rhFⅧ半衰期为11.9 h(9.6，13.4 h)。其中，<16岁( n＝11)与≥16岁患者( n＝13)的中位rhFⅧ半衰期比较，差异无统计学意义[11.5 h(9.8，12.3 h)比12.0 h(9.1，14.1 h)， Z＝－0.80， P＝0.424]。②采取A模式治疗时，本组患者中位单次和周rhFⅧ静脉注射剂量分别为27.3 IU/kg(22.6，29.3 IU/kg)和81.8 IU/kg(66.4，89.6 IU/kg)，较采取B模式治疗时的26.6 IU/kg(21.6，28.7 IU/kg)和58.4 IU/kg(51.1，76.9 IU/kg)均增加，并且差异均有统计学意义( Z＝－2.20， P＝0.028； Z＝－3.41， P＝0.001)。③采取A模式治疗时，本组患者中位ABR、AJBR及年膝关节出血次数分别为2.0次(0，7.3次)，2.0次(0，5.5次)，0次(0，1.8次)，较采取B模式治疗时的4.0次(0.5，10.0次)，4.5次(0.5，6.0次)和2.0次(0，5.0次)均下降，并且差异均有统计学意义( Z＝－2.90， P＝0.004； Z＝－2.78， P＝0.005； Z＝－2.70， P＝0.007)。④采取A模式治疗时，本组患者中位膝关节超声评分为7.0分(2.0，18.0分)，高于采用B模式治疗时的7.0分(1.3，15.8分)，并且差异有统计学意义( Z＝－2.50， P＝0.012)。⑤采取A模式治疗时，本组患者中位HJHS、关节健康总评分、肘关节HJHS、膝关节HJHS、踝关节HJHS，均低于采取B模式治疗时，并且差异均有统计学意义( Z＝－3.82， P<0.001； Z＝－3.73， P<0.001； Z＝－3.42， P<0.001； Z＝－3.49， P<0.001； Z＝－2.74， P＝0.006)。⑥本组患者纳入研究期间，FⅧ抑制物均呈阴性。 结论:采取A模式治疗，对HA患者疗效可靠，相对于B模式治疗，可以进一步减少患者关节出血，延缓关节损害的进展，改善关节功能。

目的:了解血友病患儿出血与关节病变之间的关系，为临床治疗和预后判断提供理论依据。方法:选取2016年6月至2017年1月于首都医科大学附属北京儿童医院及成都市新世纪妇女儿童医院就诊的1～7岁重型血友病A且有关节出血记录的患儿，以患儿关节出血为研究关节，收集前3个月研究关节的出血次数，应用超声、X线、磁共振成像(MRI)和血友病关节健康评分(HJHS)评分系统对关节进行评估。将关节出血次数与超声、X线、MRI和HJHS评分进行相关性分析，并对超声、X线、MRI和HJHS评分间的相关性进行分析。结果:1．共收集重型血友病A患儿18例，年龄(5.6±1.8)岁，共30个出血关节，中位年关节出血次数为4次(4～16次)，中位年靶关节出血次数为8次(4～16次)。2.关节出血次数与超声、X线评估有相关性( r＝0.390， P＝0.033； r＝0.517， P＝0.008)，与HJHS评估、MRI评估均无相关性(均 P>0.05)。3.超声、X射线、HJHS和MRI两两之间均呈极显著正相关[ r＝0.815(超声与X线)， r＝0.510(超声与HJHS)， r＝0.812(超声与MRI)， r＝0.666(X线与HJHS)， r＝0.911(X线与MRI)， r＝0.781(HJHS与MRI)，均 P<0.01]。4.关节超声和/或MRI评估异常的关节中，出血次数与关节评估间均无相关性( P>0.05)。 结论:关节出血与关节评估获得的关节病变程度结果不一致，因此准确判断关节病变情况需综合评估关节结构、功能等，以便更加全面地指导血友病患儿的治疗。

目的:探究重型血友病A（HA）患儿规律低剂量预防治疗后远期健康相关生活质量（HRQoL）及相关因素。方法:回顾性收集2008年1月1日至2011年12月31日就诊于北京协和医院、开始并规律接受低剂量凝血因子Ⅷ（FⅧ）预防治疗的重型HA患儿的临床资料。最长末次随访时间为2023年5月31日，调查其末次随访时上学或工作的出勤情况、日常运动情况，根据出勤情况分为全勤组、非全勤组；根据运动情况分为运动达标组（达到我国全民体育运动推荐量）、运动不达标组。采用Barthel评分评估日常生活活动能力，采用血友病生活质量问卷（Haemo-QoL）评估生活质量，8~16岁儿童、17岁及以上患者分别使用Haemo-QoL SF、Haem-A-QoL版本，全面评价其远期HRQoL。采用Spearman相关性分析检验治疗情况与Haemo-QoL分值的相关性。结果:共纳入22例患儿，开始规律接受低剂量预防治疗的年龄为1.8~17.9（10.4±3.8）岁，低剂量预防治疗期间FⅧ每周平均预防剂量为24.2 U/kg，随访6.3~15.1（9.6±2.8）年。末次随访时，患儿年龄为（20.2±5.4）岁，其中已满18岁成人患者14例（63.6%）。全勤组共15例，非全勤组共7例患者。与全勤组相比，非全勤组预防治疗剂量较小［ M（ Q1，Q3），（28.4±11.1）比（15.3±3.7）U/kg， P=0.012］、预防治疗时间较短［148.1（18.6，346.5）比48.0（32.0，156.9）周， P=0.017］、年度关节出血次数（AJBR）较多［12.5（6.0，22.3）比14.2（13.2，17.8）次， P=0.017］。运动达标组有7例，运动不达标组有15例。与运动达标组比，运动不达标组的预防治疗时间较短［313.7（156.9，366.0）比48.0（16.5，108.9）周， P=0.006］、AJBR较多［7.0（5.1，10.0）比23.3（12.5，29.8）， P=0.003］、血友病健康关节评分较高［9.0（2.0，15.5）比23.0（12.0，27.8）分， P=0.014］。Barthel评分显示18例（81.8%）患者日常生活能力不受影响。Haemo-QoL评分中，7例Haemo-QoL SF总分（47.6±17.0）分，15例Haem-A-QoL总分（45.2±22.6）分；Haem-A-QoL评分中日常活动分量表得分最低［38.2（10.0，45.5）分］，与预防治疗开始年龄呈正相关（ r=0.501， P=0.057），与预防治疗时间呈负相关（ r=-0.545， P=0.036）。 结论:规律低剂量预防治疗可以改善部分重型HA患儿的远期HRQoL，预防剂量高、预防治疗时间长的患儿的生活质量更高。

目的:分析血友病性关节炎（hemophiliac arthritis，HA）与骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者软骨下骨组织形态学的差异，探讨HA软骨下骨异常骨重塑的机制。方法:选取2021年1月至2023年6月于安徽医科大学第二附属医院因HA行初次全膝关节置换术的15例男性患者，年龄（32.60±7.58）岁（范围22~45岁)，均为A型血友病且凝血因子Ⅷ抗体为阴性；选取同期因OA行初次全膝关节置换术的15例男性患者，年龄（75.67±5.09）岁（范围71~87岁）。获取术中截去的胫骨平台骨组织，以MicroCT扫描评估两组胫骨平台标本软骨下骨的形态学参数，HE和蕃红"O"固绿染色评估两组软骨下骨板（subchondral bone plate，SBP）和骨小梁组织结构变化，抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）染色评估软骨下骨破骨细胞分化水平，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A和Osterix免疫组化染色评估软骨下骨血管生成和成骨细胞分化水平。结果:MicroCT扫描结果显示：HA组骨体积分数（bonevolume fraction，BV/TV）内侧平台为25.14%±0.70%、外侧平台为22.31%±0.53%；骨小梁连接密度（connectivity density，Conn.D.）内侧平台为（4.20±0.10）1/mm 3、外侧平台为（3.27±0.08）1/mm 3；骨密度（bone mineral density，BMD）内侧平台为（0.288±0.006）g/cm 3、外侧平台为（0.285±0.004）g/cm 3；骨小梁厚度（trabecularthichness，Tb.Th）内侧平台为（0.257±0.008）mm、外侧平台为（0.206±0.008）mm；骨小梁数量（trabecularnumber，Tb.N）内侧平台为（0.984±0.043）1/mm、外侧平台为（0.908±0.026）1/mm；骨小梁间距（trabecularseparation，Tb.Sp）内侧平台为（0.683±0.008）mm、外侧平台为（0.808±0.010）mm；HA组内、外侧平台除Tb.Sp高于OA组，BV/TV、Conn.D.、BMD、Tb.Th和Tb.N均低于OA组，差异均有统计学意义（ P<0.05）。HE和蕃红"O"固绿染色结果显示：HA组SBP厚度内侧平台为（177.43±6.42）μm，高于外侧平台的（117.96±5.08）μm，差异有统计学意义（ P<0.05）。TRAP染色结果显示：HA组内侧平台软骨下骨TRAP阳性破骨细胞数为33.4%±3.1%，高于外侧平台的25.1%±2.3%，差异有统计学意义（ P<0.05）。免疫组化染色结果显示：HA组内侧平台软骨下骨VEGFA阳性细胞数为34.1%±5.9%，高于外侧平台的25.9%±3.7%；内侧平台软骨下骨Osterix阳性细胞数为14.6%±1.4%，高于外侧平台的5.8%±1.1%，HA组内、外侧平台软骨下骨VEGFA阳性细胞数较OA组多，Osterix阳性细胞数较OA组少，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:与OA组相比，HA组软骨下骨的骨破坏程度更高、骨小梁更稀疏，潮线基本消失，破骨细胞分化和血管生成水平更高，成骨细胞分化水平更低，表现出更严重的骨质疏松，但SBP却增厚。结果提示可以通过干预HA软骨下骨异常骨重塑和血管生成达到延缓HA进展和治疗的作用。