目的:探讨T2DM、Obesity、NASH、PCOS共同致病基因和潜在分子机制。方法:从GEO数据库下载了GSE20966、GSE17470、GSE88837、GSE34526基因表达谱（DEGs），使用limma包分别进行差异分析，再对4组差异基因取交集，确定并进行功能富集分析，构建蛋白-蛋白相互作用网络（PPI）。采用CIBERSORT算法对不同患者RNA-seq数据进行分析，用来推断22种免疫浸润细胞的相对比例。采用GSVA算法对每个基因集合进行综合打分，评估不同样本潜在的生物学功能变化。结果:5个交集基因被确定，分别为PTPN3、GBP2、ARL1、NEDD4L、PTPN11。其中PTPN11、NEDD4L、GBP2与胰岛素相关通路相关。进一步通过GSVA验证3个核心基因涉及的具体信号通路，为高表达GBP2与P53 PATHWAY、KRAS SIGNALING、APOPTOSIS等信号通路相关；高表达NEDD4L与G2M CHECKPOINT、TGF BETA SIGNALING、ADIPOGENESIS等信号通路相关；高表达PTPN11与PROTEIN SECRETION、ADIPOGENESIS、FATTY ACID METABOLISM等信号通路相关。结论:新发现2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢综合征的共病基因及其代谢相关信号通路，为其治疗及诊断提供了新靶点及生物标志物。

胰腺癌目前总体疗效欠佳，化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等系统性治疗是合并远处转移性胰腺癌的主要治疗手段。自吉西他滨、氟尿嘧啶在胰腺癌中奠定基石药物地位后，白蛋白紫杉醇、脂质体伊立替康等新剂型药物的应用提升了胰腺癌的治疗疗效。AG、FOLFIRINOX方案是目前转移性胰腺癌的标准一线治疗。作为FOLFIRINOX方案的优化版，NALIRIFOX方案的高质量证据得到认可，已写入最新发布的NCCN指南的一线方案。靶向治疗方面，PARP抑制剂的确切疗效为BRCA1/2突变胰腺癌患者的维持治疗提供了更优策略，KRAS G12C抑制剂的成功问世为相应突变的晚期胰腺癌患者及KRAS其他突变位点的药物研发带来了曙光和信心。免疫治疗是当前肿瘤研究的重要突破方向，具体方式包括将免疫冷肿瘤变成免疫热肿瘤，扩大免疫检查点抑制剂的适用人群；另一方面则是寻找新兴的免疫疗法，如CAR-T疗法、TCR-T疗法、mRNA疫苗等。诸多的深入探索和创新疗法为晚期胰腺癌患者带来了生存希望，临床医师应和基础医学专家、药物研发科学家密切协作，加速新药或新疗法在胰腺癌这一难治性肿瘤中的开发与应用。

目的 分析成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)基因在结肠癌中的表达情况,并探究其表达与结肠癌患者预后的相关性及潜在机制,为结肠癌的发病机制、诊断、治疗及预后提供新思路.方法 下载基因表达综合数据库和癌症基因组图谱数据库中结肠癌组织样本和癌旁正常组织样本的表达数据,分析FAP基因在结肠癌组织样本和癌旁正常组织样本中的表达情况.对Kaplan-Meier plotter数据库中结肠癌患者的生存资料进行生存分析,探究FAP基因表达与患者总生存率的相关性.使用GEPIA2 数据库分析FAP基因在结肠癌患者中的表达及其对预后的作用.下载基因表达综合数据库和癌症基因组图谱数据库中结肠癌的临床相关数据,分析FAP基因在不同临床分期中的表达情况.通过基因集富集分析探索FAP基因与结肠癌发生、发展相关的分子作用通路.免疫相关性分析(CIBERSORT)用于探索FAP基因与免疫细胞浸润、免疫检查点表达的相关性.结果 FAP基因在结肠癌组织中的表达较癌旁正常组织上调(P＜0.05).结肠癌患者中FAP基因的表达水平在不同分期之间存在差异(P＜0.05).生存分析结果显示,高表达FAP基因患者的总生存率低于低表达FAP基因患者(P＜0.05).FAP基因通过多种通路影响结肠癌的发生发展.在结肠癌中,FAP基因与CD4+记忆T细胞、浆细胞的浸润水平呈负相关,与常见免疫检查点表达呈正相关.结论 FAP基因在结肠癌中高表达,与患者不良预后显著相关.此外,FAP基因可通过多种细胞功能、化学通路以及免疫浸润等方式促进肿瘤的进展,是治疗结肠癌的潜在靶点.

目的:探讨西达本胺与BRD4抑制剂(+)-JQ-1联合对混合谱系白血病基因重排急性髓系白血病(MLL-r AML)细胞的DNA损伤及修复机制的影响.方法:分别将MLL-r AML细胞系Molm-13、MV4-11细胞和非MLL-r AML细胞系Kasumi细胞分成对照组(contr)、西达本胺组(chida)、(+)-JQ-1组、联合组(combi)4组.采用CCK-8检测Molm-13细胞活力,以确定西达本胺和(+)-JQ-1的给药浓度.采用流式细胞术检测细胞周期变化,Western blot检测凋亡相关因子Bcl-2、Bax、caspase-3的表达.利用免疫荧光检测DNA损伤标志物γH2AX;Western blot检测DNA损伤因子γH2AX,DNA损伤检查点激酶p-ATR、p-CHK1、p-ATM、p-CHK2和DNA损伤修复因子Rad51、53BP1蛋白的表达情况;qRT-PCR检测DNA损伤修复因子Rad51、53BP1 mRNA的表达情况.结果:在药物西达本胺(300 nmol/L)和(+)-JQ-1(400 nmol/L)的联合作用下,MLL-r AML 细胞系 Molm-13、MV4-11 中,与 contr 组相比,combi组G1期细胞比例升高;非MLL-r AML细胞系Kasumi中,与contr组相比,combi组G1期细胞比例升高(P＜0.05).在Molm-13、MV4-11细胞系中,与contr组相比,combi组DNA损伤标志物γH2AX表达水平升高(P＜0.05),DNA 损伤检查点和损伤修复因子 p-ATR、p-CHK1、p-ATM、p-CHK2、Rad51、53BP1 表达水平降低(P＜0.05);而在Kasumi细胞系中,与contr组相比,combi组上述因子部分表达无明显变化(P＞0.05),部分因子的表达趋势与MLL-r AML 细胞系相反.在 MLL-r AML 细胞系 Molm-13、MV4-11 中,与 contr 组相比,combi 组 Bax 和 caspase-3 蛋白表达水平升高,而Bcl-2蛋白表达水平下降(P＜0.05);非MLL-r AML细胞系Kasumi细胞中,与contr组相比,combi组凋亡因子的表达无明显变化(P＞0.05).结论:西达本胺联合(+)-JQ-1可抑制MLL-r AML细胞的增殖,并通过抑制DNA损伤反应途径抑制此类白血病细胞保护性自我修复的启动,最终增加细胞的凋亡,而非MLL-r AML细胞却无类似的结果.

目的:通过总结分析国内多中心、真实世界的大样本数据，为联合免疫治疗的新辅助治疗对结直肠癌患者的临床应用提供借鉴和依据。方法:本研究为回顾性、多中心、病例系列研究。回顾性收集2017年1月至2021年10月期间，北京大学肿瘤医院（55例）、华中科技大学同济医学院附属协和医院（19例）、中山大学肿瘤防治中心（13例）和海军军医大学附属长海医院（7例）共计94例患者联合新辅助免疫治疗的结直肠癌患者资料，其中男性48例，女性46例；中位年龄58岁。直肠癌81例，结肠癌13例（2例为结肠双原发癌）；肿瘤TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期82例；肿瘤高分化46例，中分化37例，低分化11例。26例（27.7%）为错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H），行单纯免疫治疗，主要为程序性死亡蛋白-1（PD-1）；68例（72.3%）为错配修复正常（pMMR）和微卫星稳定（MSS），行免疫联合新辅助治疗，主要为CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）联合PD-1+长程或短程放疗，或PD-1联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。按美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版分析评价新辅助联合免疫治疗期间的不良反应；了解手术情况并按照Clavien-Dindo分级标准评价手术并发症；联合新辅助免疫治疗的疗效评估包括以下指标：主要病理学缓解（MPR），定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤≤10%；病理完全缓解（pCR）定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退患者在病理上未见残留肿瘤；肿瘤评效为疾病控制率（DCR），即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者在全组中所占的比例；客观缓解率（ORR），为CR+PR。结果:全组94例患者接受新辅助联合免疫治疗的中位周期数为4（1~10）个，免疫相关不良反应发生率为37.2%（35/94），包括皮肤相关不良反应35例（37.2%）、甲状腺功能异常21例（22.3%）和免疫性肠炎8例（8.5%），其中Ⅲ级不良反应占1.1%。末次新辅助联合免疫治疗至手术的中位时间为30（21~55） d，直肠癌根治术81例，结肠癌根治术11例，结肠癌联合其他脏器切除2例；全部患者原发灶切除均达到R 0。手术相关并发症发生率为22.3%（21/94），主要为吻合口漏（4例）、盆腔感染（4例）、腹腔积液（3例）、吻合口狭窄（3例）和腹盆腔出血（2例）；Ⅰ~Ⅱ级并发症13例（13.8%），Ⅲ级并发症8例（8.5%），无Ⅳ级及以上并发症。全组患者中位随访32（1~46）个月，DCR为98.9%（93/94），ORR为88.3%（83/94），pCR率41.5%（39/94），MPR率60.6%（57/94）。行单纯免疫治疗的26例dMMR和MSI-H患者pCR率为57.7%(15/26)，MPR率为65.4%(17/26)。行联合免疫治疗的68例pMMR和MSS患者pCR率为35.3%(24/68)，MPR率为58.8%（40/68）。 结论:对于初始可切除的结直肠癌患者，新辅助联合免疫治疗具有很好的肿瘤控制率和病理缓解率；围手术期不良反应及手术并发症发生率可以接受。

1例79岁男性患者因小细胞肺癌（广泛期）接受EC化疗方案（依托泊苷0.1 g静脉滴注、第1~3天，卡铂400 mg静脉滴注、第1天）联合免疫治疗（度伐利尤单抗620 mg静脉滴注、第1天），21 d为1个周期。第3个周期第16天（首次用药后第58天），患者出现左侧肢体震颤和癫痫发作。脑脊液生化检查示总蛋白642 mg/L，白细胞数10×10 6/L；脑电图示双侧下颞叶少量尖波发放。考虑为度伐利尤单抗所致免疫相关性脑炎。停用该药，予糖皮质激素抑制免疫反应，予左乙拉西坦抗癫痫治疗。35 d后患者左侧肢体无明显震颤，未再出现癫痫发作。

1例67岁男性小细胞肺癌患者接受化疗联合免疫治疗（伊立替康+奈达铂+替雷利珠单抗，21 d为1个周期）。治疗1周后患者咳嗽明显好转，无痰中带血。治疗2个周期后因出现Ⅳ度骨髓抑制，暂停化疗和免疫治疗，改为放射性治疗（放疗）。第29次放疗后患者出现阵发性咳嗽、咳痰，痰中带血丝，伴气促，无发热。血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭；胸部CT检查示新增双肺网格状模糊影，以右肺为甚。停止放疗，重启化疗，患者咳嗽、咳痰等好转，但气促逐渐加重。患者间质性肺炎病变累及双肺而非局部性，排除放射性肺炎；病原学及影像学检查排除病毒及非典型病原体感染，考虑为替雷利珠单抗所致的免疫相关性肺炎合并感染。给予大剂量甲泼尼龙联合丙种球蛋白和英夫利昔单抗抑制免疫反应，先后给予美罗培南、莫西沙星、伏立康唑抗感染，辅予吸氧等对症支持治疗。患者咳嗽、咳痰、气促逐渐消失，氧合指数改善，胸部CT复查示双肺间质性改变范围逐渐缩小。

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域(TIGIT)是一种新兴的免疫检查点，主要通过对T细胞和自然杀伤细胞的免疫调控，在肿瘤免疫循环中的多个环节发挥免疫抑制作用。TIGIT在肺癌中高表达，往往与不良预后有关。因此，靶向TIGIT的免疫治疗可能具有重大的临床意义。本文就TIGIT在肺癌中的研究进展作一综述。

目的:分析SCLC免疫治疗的疗效，并探索其预测指标。方法:回顾性分析2017年5月至2019年9月在北京大学肿瘤医院接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的47例晚期小细胞肺癌(SCLC)患者的临床资料，探索疗效相关的临床预测因素。结果:47例患者中，部分缓解18例(38.3%)，疾病稳定11例(23.4%)，疾病进展18例(38.3%)，客观缓解率(ORR)为38.3%，疾病控制率(DCR)为61.7%，中位无进展生存时间(PFS)为5.3个月。免疫单药治疗13例(27.7%)，ORR为15.4%，DCR为53.8%，中位PFS为2.7个月。免疫治疗联合其他药物治疗34例(72.3%)，ORR为47.1%，DCR为64.7%中位PFS为5.4个月。一线接受免疫治疗患者14例(29.8%)，ORR为85.7%，DCR为100%，中位PFS为9.1个月。免疫治疗的最佳疗效与患者的年龄、性别、体质指数、吸烟状态和程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)的表达均无关(均 P>0.05)。使用PD-L1单抗( P＝0.001)、免疫联合其他治疗( P＝0.002)、一线使用免疫治疗( P<0.001)的ORR更高。女性患者接受免疫治疗的中位PFS为12.0个月，明显长于男性患者(4.4个月， P＝0.038)；一线免疫治疗、PD-L1治疗及联合方案治疗患者的中位PFS有延长趋势，但差异均无统计学意义(均 P>0.05)。多因素分析显示，性别并不是影响SCLC患者免疫治疗后中位PFS的独立因素( HR＝3.777, 95% CI为0.974～30.891， P＝0.054)。 结论:免疫治疗在SCLC的治疗中是一种有效的治疗方式；一线尽早使用免疫治疗，采用免疫联合其他治疗方式并使用PD-L1单抗的患者有可能从免疫治疗中获益；PD-L1表达状态对SCLC免疫治疗的预测作用目前证据尚不充分。

目的:筛选并分析唾液酸结合Ig样凝集素15(Siglec-15)在胃癌细胞中的候选靶基因及其下游信号通路并进行患者预后相关性分析。方法:构建干扰Siglec-15基因的最佳慢病毒转染至人胃腺癌AGS细胞株获得沉默组(AGS-shSiglec-15)，以及空载体慢病毒转染获得的AGS细胞对照组(AGS-NC)，各取三个样本进行转录组测序。根据测序数据筛选差异表达基因，通过GO分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析和GESA分析进行基因的功能注释和信号通路的鉴定。构建蛋白与蛋白相互作用网络图(PPI)，进行可视化分析并获取关键互作蛋白，并对靶蛋白进行生存期分析。结果:共鉴定出符合筛选标准的255个差异表达蛋白编码基因，包括119个上调基因和136个下调基因。经GO、KEGG和GSEA分析表明，差异表达基因(DEGs)主要参与甲型流感、Toll样受体信号传导途径、钙信号传导途径、NOD样受体信号传导途径、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用等进程。同时筛选出10个Siglec-15相关基因的靶蛋白，其中钙黏蛋白23(CDH23)[ HR＝1.31(1.05~1.63)， P<0.05]、蛋白网络成分协调蛋白(USH1C)[ HR＝1.25(1.05~1.48)， P<0.05]、干扰素调节因子7(IRF7)[ HR＝1.7(1.41~2.05)， P<0.001]、MX2[ HR＝1.63(1.33~2.00)， P<0.01]、干扰素调节因子9(IRF9)[ HR＝1.30(1.09~1.54)， P<0.01]高表达的胃癌患者总生存率(OS)较差。而RSAD2(RSAD2)[ HR＝0.78(0.61~1.00)， P<0.05]、CC基序趋化因子配体5(CCL5)[ HR＝0.66(0.55~0.78)， P<0.01]、CXC趋化因子配体(CXCL8)[ HR＝0.65(0.53~0.79)， P<0.01]、XIAP相关因子1(XAF1)[ HR＝0.77(0.65~0.92)， P<0.01]、干扰素调节因子6(IRF6)[ HR＝0.51(0.41~0.63)， P<0.01]高表达的患者具有较好的OS。 结论:沉默Siglec-15基因在胃癌细胞中有明显差异表达基因并参与多种生物学进程和信号通路调节，可能作为胃癌的潜在新免疫检查点标志物及治疗靶点。