目的:以钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病为核心，探讨血清胆汁酸谱分析在协助该病诊断及其鉴别诊断中的价值。方法:收集整理并分析2015年4月初至2021年12月底暨南大学附属第一医院儿科诊治的66例胆汁淤积性肝病（CLDs）患者的临床资料，包括NTCP缺陷病患者32例(成人16例，儿童16例)、希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）16例、Alagille综合征8例，胆道闭锁10例。同时设立成人和小儿健康对照组（各15例）。通过超高效液相色谱-串联质谱技术对研究对象血清胆汁酸成分进行定性定量分析，利用统计学SPSS 19.0及GraphPad Prism 5.0软件对数据进行作图和比较。用 t检验、Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis H检验等统计学方法，比较NTCP缺陷病与相应健康对照组以及NTCP缺陷病与其他CLDs患儿的临床及胆汁酸谱之间的差异。 结果:与健康对照相比，NTCP缺陷病患者总结合型胆汁酸、总初级胆汁酸、总次级胆汁酸，以及甘氨胆酸、牛磺胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸等水平均升高（ P < 0.05）；与NTCP缺陷病成人患者相比，NTCP缺陷病患儿血清总结合型胆汁酸和总初级胆汁酸水平均明显升高（ P < 0.05）；NTCP缺陷病患儿血清牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨猪胆酸、牛磺猪胆酸和牛磺α鼠胆酸水平明显升高，但甘氨脱氧胆酸、甘氨石胆酸、石胆酸等胆汁酸降低（ P < 0.05）；NTCP缺陷病患儿血清中石胆酸、脱氧胆酸和猪脱氧胆酸等次级胆汁酸水平明显高于NICCD、Alagille综合征和胆道闭锁等其他CLDs组（ P < 0.05）；总初级胆汁酸/总次级胆汁酸、总结合型胆汁酸/总未结合型胆汁酸，以及牛磺胆酸、血清牛磺鹅脱氧胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸等指标可有效鉴别NTCP缺陷病和其他非NTCP缺陷病CLDs患儿。 结论:证实血清胆汁酸谱分析对于协助NTCP缺陷病的诊断和鉴别诊断具有重要参考价值，深化了对NTCP缺陷病等CLDs患者血清胆汁酸谱变化特征的科学认识，为深入理解其发病机制提供了代谢组学依据，同时为后续深入研究提供了线索和思路。

目的:分析Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)的临床特征及SLC25A13基因突变情况。方法:收集2014年1月至2018年12月西安市儿童医院确诊NICCD的病例资料，分析其临床表现、生化指标、SLC25A13基因突变和预后。结果:18例患儿均来自北方地区，初诊日龄为(63.4±19.5)d，临床表现包括黄疸(100%)、浅色大便(38.9%)、生长落后(27.8%)等。所有患儿均存在胆汁淤积，谷氨酰转肽酶、总胆汁酸和甲胎蛋白均升高，血清白蛋白均降低，伴天冬氨酸氨基转移酶升高(94.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(72.2%)、凝血酶原时间延长(88.9%)、高乳酸血症(83.3%)、低血糖(77.8%)、贫血(66.7%)等多种生化异常。血串联质谱均以瓜氨酸等多种氨基酸升高为特点，70%(7例/10例)尿气相色谱存在4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸升高。年龄与总胆汁酸呈负相关( r＝-0.469， P＝0.049)，与血氨、苏氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、酪氨酸呈正相关( r分别为0.472、0.690、0.698、0.678、0.769， P均<0.05)。共检出16种SLC25A13基因突变，c.851_854del(33.3%)和c.1638_1660dup(19.4%)最常见，c.1841+3_1841+4del、c.980_981del(p.E327Vfs*45)和c.602A>T(p.E201V)是未报道的新突变。随访的17例患儿中1例死亡、16例生化指标在1岁内正常。 结论:特征性生化改变有助于NICCD的早期识别。该病尽早治疗预后多良好。c.851_854del和c.1638_1660dup是北方地区SLC25A13基因的高频突变。

目的:对1例脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)合并希特林蛋白缺乏症的患儿及家系进行基因变异检测和生物信息学分析。方法:应用目标序列捕获高通量二代测序技术对该患儿进行全外显子测序，在确定先证者的致病基因型后，应用Sanger测序法进行验证，同时检测患儿直系亲属的变异情况；通过多重连接探针扩增杂交技术运用探针P060检测患儿的 SMN基因。 结果:患儿检测出 SMN1基因第7和8外显子纯合缺失，其父母为携带者；患儿 SLA25A13基因存在复合杂合变异c.1737G>A和IVS16ins3kb。此外，患儿还检测出 POLG基因存在复合杂合变异c.948G>A和c.2693T>C，父母均为携带者。 结论:SLC25A13基因变异导致患儿希特林蛋白质缺陷，进而引起新生儿肝内胆汁淤积症，且患儿同时患有SMA。此外， POLG基因c.948G>A和c.2693T>C的复合杂合变异可能导致患者发生线粒体DNA缺失综合征4A型，但不排除其他线粒体疾病的发生。

目的:探讨婴儿肝内胆汁淤积症患儿的体格发育状况，为临床营养支持治疗提供参考依据。方法:选择2017年10月至2018年9月于复旦大学附属金山医院儿科初次就诊的129例婴儿肝内胆汁淤积症患儿为研究对象，按病因分为Alagille综合征(AGS)组，Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)组，进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)组，先天性胆汁酸合成缺陷(CBAS)组，胃肠外营养相关性胆汁淤积症(PNAC)组，不明病因(UE)组；收集所有患儿的身高、体重，定义年龄别身高、年龄别体重、身高别体重Z评分低于2个标准差为生长迟缓、低体重和消瘦。结果:129例患儿中生长迟缓37例(28.7%)，低体重37例(28.7%)，消瘦84例(65.1%)。UE组生长迟缓者发生率与PFIC组、PNAC组比较，差异均有统计学意义( P均<0.05)；AGS组和PFIC组低体重发生率分别与NICCD组、UE组比较，差异均有统计学意义( P均<0.05)；PNAC组消瘦发生率分别与NICCD组、UE组比较，差异均有统计学意义( P均<0.05)。 结论:肝内胆汁淤积症患儿中常伴有生长迟缓、低体重、消瘦，三者所占百分比与病因有显著相关性。

目的:探讨血浆氨基酸谱变化在诊断Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)中的价值。方法:收集2016年1月至2018年12月江西省儿童医院住院诊断为婴儿胆汁淤积症，并行血串联质谱检测的患儿，共入组144例。其中NICCD组(11例)，胆道闭锁组40例(BA组)，巨细胞病毒性肝炎(淤胆型)93例(CMV组)。比较3组患儿血浆氨基酸及生化结果，并采用 Kruskal－ Wallis检验对3组所检测项目进行数据统计分析，并将经上述统计分析具有统计学差异的项目再行2组间 Mann－ Whitney检验。 结果:与BA组及CMV组比较，NICCD组精氨酸(Arg)、甲硫氨酸(Met)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、转氨酶比(AST/ALT)水平明显升高，同时丙氨酸(Ala)水平下降，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。NICCD组Arg、Met、Tyr、Cit、AST/ALT、Ala水平分别为68.518(19.714，108.470) μmol/L、111.724(42.156，214.585) μmol/L、104.394(75.642，146.086) μmol/L、165.664(119.874，291.327) μmol/L、3.17(1.97，3.98)、140.297(112.052，184.015) μmol/L；BA组Arg、Met、Tyr、Cit、AST/ALT、Ala水平分别为29.470(10.739，48.124) μmol/L、32.938(24.918，44.013) μmol/L、78.244(66.814，94.479) μmol/L、23.698(19.450，27.714) μmol/L、1.54(1.23，1.95)、244.246(214.554，295.729) μmol/L，CMV组Arg、Met、Tyr、Cit、AST/ALT、Ala水平分别为16.507(8.220，28.566) μmol/L、30.997(23.739，37.183) μmol/L、76.120(64.004，86.290) μmol/L、21.272(17.040，24.111) μmol/L、1.19(0.96，1.48)、228.468(191.131，260.056) μmol/L。受试者工作特征曲线(ROC曲线)显示，Ala、Arg、Met、Tyr、Cit、AST/ALT诊断NICCD曲线下面积分别为0.886、0.770、0.906、0.745、0.999、0.887。 结论:血浆氨基酸谱变化为NICCD早期诊断提供依据，其中以Arg、Met、Tyr、Cit升高及Ala降低诊断价值高，结合生化改变程度有助临床诊断该病，减少误诊。

目的 分析珠三角地区新生儿黄疸的SLC25A13基因突变率,探讨新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency,NICCD)与血浆氨基酸生化指标之间的关系.方法 对2016年9月 ～2017年3月期间因新生儿黄疸在广州市妇女儿童医疗中心就诊的289例病例的临床资料进行回顾性分析.结果 268例行SLC25A13基因热点突变分析,确诊15例(5.6％);23例行SLC25 A13基因全外显子测序分析,确诊8例(34.8％);新生儿黄疸中肝内胆汁淤积症的发病率为7.9％.共检测到5种致病突变类型,其中突变Ⅰ(851del4)最为常见.临床血浆氨基酸检测显示瓜氨酸在肝内胆汁淤积症纯合子、杂合子和野生型间差异均具有统计学意义(P=0.001),而苏氨酸、精氨酸和蛋氨酸仅在野生型和纯合子间差异具有统计学意义(苏氨酸:P=0.001;精氨酸:P=0.005;蛋氨酸:P=0.010).结论 SLC25A13基因突变所致的Citrin蛋白缺陷是导致珠三角地区新生儿持续性黄疸的一个重要原因,明确其临床诊断对治疗肝内胆汁淤积症所致的新生儿黄疸具有重要的意义,同时对于疑似肝内胆汁淤积症的患儿应重视其临床分析,患儿血浆中检出瓜氨酸升高较检出苏氨酸、精氨酸、蛋氨酸、酪氨酸升高对于诊断肝内胆汁淤积症更具有特异性.

目的 对一个新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)家系的SLC25A13基因突变检测和产前诊断.方法 收集患者及父母的外周血标本,提取基因组DNA,在明确先证者病因和基因型的基础上,采用Sanger法对家系中1例已孕15周的胎儿进行SLC25A13基因的相应突变位点进行检测和产前诊断.结果 Sanger法DNA测序检测出该家系中先证者父亲、母亲分别携带SLC25A13基因IVS6+5G＞A、c.851de14杂合突变,先证者SLC25A13基因IVS6+5G＞A、c.851de14复合杂合突变来源于父母.对先证者母亲的羊水标本进行此两位点的检测,发现羊水标本SLC25A13基因未携带此两位点的突变,基因型与先证者不一致.结论 SLC25A13基因IVS6+5G＞A、c.851de14 2个突变为Citrin缺陷导致的NICCD的热点突变,Sanger测序技术可有效的为Citrin缺陷导致的NICCD家系提供遗传咨询和产前诊断服务.

目的 了解6例瓜氨酸血症患儿相关致病基因突变情况.方法 应用MassArray技术结合Sanger测序法对6例瓜氨酸血症患儿ASS1、ASL和SLC25A13基因进行突变分析,寻找可能的致病突变位点.结果 6例瓜氨酸血症患儿中,1例患儿检测到ASL基因c.1311T＞G(p.Y437*)纯合突变,确诊为精氨酰琥珀酸尿症;其余5例患儿分别检测到SLC25A13基因c.851_854delGTAT纯合突变、c.851_854delGTAT和IVS6+5G＞A复合杂合突变、c.851_854delGTAT和IVS16ins3Kb复合杂合突变、c.851_854delGTAT和IVS6-11A＞G复合杂合突变、c.851_854delGTAT和c.1638_1660dup23复合杂合突变,确诊为citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症.其中,ASL基因c.1311T＞G在中国人群尚未见报道,SLC25A13基因IVS6-11A＞G突变为未报道过的新突变,HSF软件预测结果显示该变异很可能导致剪接异常.结论 通过相关致病基因分析,从基因水平上证实了6例瓜氨酸患儿的诊断,发现1个新的突变位点,丰富了瓜氨酸血症致病基因的突变谱.

希特林蛋白缺陷病(citrin deficiency,CD)是一种因SLC25A 13基因表达异常导致的Citrin功能缺陷,进而造成一系列生化代谢紊乱,导致出现临床症状和体征的常染色体单基因隐性遗传性疾病[1].该病最先见于日本,由Ohura等人命名,近年来在中国、韩国、越南、以色列、捷克、英国和泰国等亚洲及欧洲国家均有报道[2-3].目前,全世界已发现100余种SLC25A13基因突变,其中以851 del4、IVS6+ 5G＞A、1638ins23和IVS16ins3kb 4种突变最为常见,占80％以上[4-5].CD可分为3种类型:(1)Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intra-hepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD):其发病率为1/34000～1/17000,男女比例无明显差异,大部分患儿预后较好[4,6-7].

目的 探讨Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的临床病理及SLC25A13基因突变特点.方法 分析2例NICCD患儿的临床资料、实验室检查、肝组织病理、超微病理及基因检测结果,并复习文献.结果 2例男性患儿,因黄疸就诊,年龄4.5个月和5个月,实验室检查:肝功能异常、高胆红素、高血氨或氨基酸血症,低血糖、低蛋白血症等.肝穿刺组织病理:2例均见重度脂肪肝、淤胆,伴随不同程度的炎症及纤维化;铁染色示局部肝细胞及Kupffer细胞内铁颗粒沉积.超微病理:弥漫的肝细胞内见中、小脂滴;部分线粒体外形明显异常,少数巨大、畸形线粒体;肝细胞及毛细胆管胆汁於积.基因检测:2例均显示SLC25A13基因突变.结论 不明原因的婴幼儿黄疸,鉴别诊断应考虑到NICCD,基因检测常可明确诊断,而肝穿刺组织病理、超微病理能更好地评估肝病变程度及判断预后,尤其对基因检测阴性或单基因杂合突变的患儿,病理检查具有重要的诊断价值.