目的:提高对家族性噬血细胞综合征（FHL）的认识，重视基因检测对FHL诊断的重要性。方法:回顾性分析2021年2月兰州大学第一医院收治的1例FHL患者临床诊治经过。对患者及其家庭成员进行FHL相关基因检测，并对其家庭成员进行遗传学分析。结果:患者为25岁女性。患者的父亲和妹妹均有致病性UNC13D（p.R273*）单个等位基因突变，且均无FHL表现，患者母亲有意义未明UNC13D（P.R414L）的杂合突变，亦无FHL表现，而患者在合并已知的致病基因UNC13D（p.R273*）和意义未明的UNC13D（P.R414L）等位基因杂合突变时发生FHL。给予2个周期DEP方案化疗后，患者病情稳定，在第3个周期化疗过程中，患者出现发热，考虑原方案耐药，调整为HLH-1994方案后患者疾病缓解。后长期口服卢可替尼维持治疗，建议行异基因造血干细胞移植，家属拒绝，后患者病情复发抢救无效死亡。结论:FHL是常染色体隐性遗传病，UNC13D等位基因不同形式的杂合突变可导致FHL；对于FHL患者，由于免疫功能缺陷，极易反复被感染诱发噬血细胞综合征，应在化疗缓解后尽早进行异基因造血干细胞移植。

目的:探讨单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）治疗成人原发性噬血细胞综合征（HLH）的疗效。方法:对2013年1月至2019年10月期间于首都医科大学附属北京友谊医院接受haplo-HSCT的15例成人原发性HLH患者进行回顾性分析。结果:全部15例患者中男10例、女5例，中位年龄21（18~52）岁。家族性噬血细胞综合征2型（FHL-2）8例，FHL-3 4例，Griscelli综合征2（GS-2）、X连锁淋巴组织增生综合征1型（XLP-1）、XLP-2各1例。确诊HLH至接受haplo-HSCT的中位时间为7（2~46）个月。所有患者移植前均接受HLH-94、HLH-2004或DEP方案诱导化疗，8例获得完全应答（CR），7例获得部分应答（PR）。移植预处理：Bu/Cy方案7例，TBI/Cy方案8例。输注单个核细胞12.6（9.2~20.3）×10 8/kg，CD34 +细胞4.91（2.51~8.37）×10 6/kg。粒细胞植活中位时间为13（10~23）d，血小板植活中位时间为12（9~36）d。原发、继发性植入失败各1例。Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD）发生率为71.4%（10/14），慢性GVHD发生率为30.8%（4/13）。移植后预期5年总生存（OS）率为65.5%（95% CI 34.9%~73.3%），移植相关死亡率为26.7%（4/15）。一线诱导治疗后立即接受移植（8例）、二线诱导治疗难治/复发患者（7例）的移植后预期5年OS率分别为87.5%（95% CI 38.7%~66.3%）、42.9%（95% CI 8.5%~65.2%）（ χ2=2.387， P=0.122）。移植前CR（8例）、PR（7例）患者的移植后预期5年OS率分别为85.7%（95% CI 50.4%~89.8%）、42.9%（95% CI 6.4%~53.0%）（ χ2=3.185， P=0.074）。 结论:haplo-HSCT是成人原发性HLH的有效治疗手段。

目的:探讨成年人原发性噬血细胞综合征（HPS）的临床特征及治疗效果。方法:回顾性分析南方医科大学第三附属医院2017年7月收治的1例成年原发性HPS患者的资料，并复习相关文献。结果:患者为53岁女性，既往无基础病史，以反复高热为主要表现，STXBP2（FHL5）突变阳性，根据噬血性淋巴组织细胞增多症（HLH）-2004标准诊断为HPS。给予HLH-2004方案治疗，效果良好，随访至2021年5月，总生存时间45个月。结论:非典型原发性HPS及迟发性原发性HPS较罕见，临床症状较轻，仅以反复高热为表现，需尽快完善HPS基因突变检测以明确诊断、及早治疗。

目的:探讨及评价快速免疫学检测指标脱颗粒功能测定（CD107a）及穿孔素（Perforin）表达检测在判定原发性噬血细胞综合征［即原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（pHLH）］诊断中的效能。方法:回顾性分析2015年4月至2020年6月由首都医科大学附属北京友谊医院、北京京都儿童医院以及首都医科大学附属北京儿童医院三家医疗机构收治的295例行基因筛查的HLH确诊患者的病例资料，对比快速免疫学功能指标CD107a和Perforin表达与基因筛查的契合度，评价两项指标检测的灵敏度、特异度及阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV），并建立免疫功能学指标对判定pHLH的受试者工作特征（ROC）曲线，选取具有临床指导意义的cut-off值。结果:295例HLH患者中，男156例、女139例，年龄2个月~70岁，中位年龄18岁。CD107a检测在判定脱颗粒基因缺陷相关pHLH方面，ROC曲线下面积（AUC）为0.920（ P<0.001），约登指数最大时对应的灵敏度为83.3%，特异度为89.2%，PPV为33.3%，NPV为98.8%，cut-off值为7.15%。CD107a>10%在判断不涉及脱颗粒相关基因和基因筛查阴性的患者方面，准确度为81.6%。Perforin表达测定在判定家族性噬血细胞综合征2型（FHL2）方面，在基于实验室正常检测值（≥81%）情况下，该项检测的灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为88.2%、64.2%、20.3%和98.1%。建立ROC曲线进一步优化cut-off 值，计算AUC为0.933（ P<0.001），约登指数最大值对应的cut-off值为62.34%，此时灵敏度仍保持在88.2%，特异度、PPV和NPV分别提升为91.5%，51.7%和98.7%。 结论:CD107a和Perforin测定对涉及细胞毒功能受损的pHLH具有较好的早期预判意义，选取适当的cut-off值，可为临床精准诊断提供依据。

目的:探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(pHLH)患儿的临床特点及其家系的基因突变特征。方法:选择2016年11月至2017年1月于郑州大学第一附属医院儿内科确诊的3例pHLH患儿为先证者，并且以先证者及其16例家系成员为研究对象。对先证者进行血常规、凝血功能、血清铁蛋白、自然杀伤(NK)细胞、可溶性CD25，以及骨髓细胞形态学检查。对先证者及家系成员进行HLH相关基因突变检查。根据HLH-94方案和HLH-2004方案对先证者进行治疗。回顾性分析3例先证者的病史和相关检查结果、诊断、治疗及转归。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。结果:①患儿1，女性，4个月，因"发热7 d，发现血小板减少6 d"于2016年11月4日至本院就诊，临床表现为发热，肝、脾大。血常规结果示三系明显降低。骨髓检查示镜下可见噬血细胞现象。NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，可溶性CD25水平增高。头颅MRI示桥脑右后份、左侧桥小脑结合臂、双侧基底节区、左侧丘脑、双侧额顶枕叶多发异常信号，脑实质发育欠饱满，双侧额颞部蛛网膜下腔增宽。脑脊液检查结果示：总蛋白、白蛋白值均增高。HLH相关基因检测及家系分析结果示：患儿1的RAB27A基因第5外显子c.272delA(p.Asp91ValfsTer11)(杂合)，第3外显子c.121delA(p.Thr41GlnfsTer44)(杂合)，分别来源于其父母，为双重杂合突变。患儿1确诊为Griscelli综合征(GS)-2相关HLH合并中枢神经系统病变。按照HLH-2004方案规律治疗1 ＋个月后，病情未缓解，经患儿监护人放弃治疗后出院。②患儿2，男性，8岁，因"发热27 d"于2016年11月14日至本院就诊。临床表现为发热，肝、脾和颈部淋巴结大。血常规结果示三系明显降低。纤维蛋白原值降低，NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，可溶性CD25水平增高。EB病毒(EBV)-DNA为1.42×10 6 copies/mL。颈部淋巴结活检病理及免疫组化结果符合霍奇金淋巴瘤(HL)(混合细胞型)诊断。HLH相关基因突变及家系分析结果示：患儿2的PRF1基因第2外显子c.65delC(p.Pro22ArgfsX29)(杂合)和错义突变c.503G>A(p.Ser168Asn)(杂合)，分别来源于其父母，为双重杂合突变。患儿2确诊为家族性pHLH(FHL)、HL(混合细胞型)、EBV感染。患儿2接受HLH-94方案治疗后，病情获得初步控制，此后采用HL方案化疗，病程2 ＋个月时，病情加重后死亡。③患儿3，男性，13岁，因"当地医院初诊确诊HLH，间断发热4 ＋个月"于2017年1月5日至本院就诊。临床表现为发热，肝、脾大。生化检测结果示甘油三酯水平增高，纤维蛋白原值降低。骨髓检查结果示偶见噬血细胞现象。NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，CD107a脱颗粒功能降低。颈部淋巴结活检病理结果示淋巴结反应性增生。HLH相关基因突变家系分析结果示：患儿3的PRF1基因第2外显子c.503G>A(p.Ser168Asn)(杂合)，来源于其父亲。患儿3确诊为FHL。患儿3于外院治疗效果不佳，于本院接受HLH-2004方案治疗27 d，病情控制后出院，建议行造血干细胞移植(HSCT)。此后，患儿未再返院复查，总病程7个月时FHL复发后死亡。 结论:对初诊淋巴结大伴EBV感染的pHLH患儿，应及早行淋巴结活检。对淋巴结大伴NK细胞活性和CD107a脱颗粒功能检测结果异常者，应进行HLH相关基因突变检测，以尽早确诊及治疗，提高pHLH患儿生存率。在此基础上，对pHLH患儿进行家系相关基因突变分析，可为遗传咨询提供依据。

目的:探讨1例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)患者的遗传学病因，并对其家系成员进行基因变异分析。方法:选取2021年8月3日因"发热7 +h"就诊于厦门大学附属东方医院(联勤保障部队第九〇〇医院)的1例家族性FHL男性患者(出生35日)作为研究对象。应用全外显子组测序(WES)技术对先证者及其父母进行致病变异筛查。根据先证者的临床表型，确定候选变异，并通过Sanger测序进行验证。 结果:WES结果显示先证者存在 PRF1：c.67_71delinsGCCC及c．65delC变异，Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。其中c.67_71delinsGCCC为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP4)，c.65delC为已知的致病变异(PVS1+PM2_Supporting +PM3_Strong+PP4)。 结论:PRF1基因c.67_71delinsGCCC及c.65delC复合杂合变异可能是该噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的遗传学病因。新变异的检出拓展了 PRF1基因的变异谱。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种危及生命的炎症综合征，不同于儿童患者，成人患者多数无明确的家族性HLH（FHL）基因缺陷，约50%伴有潜在肿瘤性疾病，其中血液系统肿瘤（HM）最常见。成人HM患者中HLH发生率约1.0%，淋巴瘤患者中可达2.8%。HLH-2004诊断标准的制定主要针对儿童FHL，对于HM-HLH的适用性尚不清楚。HM累及骨髓、脾脏，或肿瘤细胞分泌可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）时可能导致诊断扩大化。HLH评分系统HScore来自于回顾性研究，虽然针对成人HLH制定，但未纳入sCD25，且HM在非HLH患者中比例偏低，限制了其在HM-HLH诊断中的应用。为了改善并简化HM患者的HLH诊断，该研究回顾性分析了来自美国、日本和以色列6个中心的共225例成人HM患者的资料，其中65%为疑似HLH，35%为常规检测。根据是否符合HLH-2004标准，分为HLH组和非HLH组，应用分类和回归树以及受试者工作特征曲线，确定最有用的诊断和预后参数，并优化实验室临界值。结果显示，sCD25(>3 900 U/ml)和铁蛋白(>1 000 μg/L)联合升高时最能识别HLH-2004定义特征（灵敏度84%，特异度81%），将该组合称为优化的HLH炎症（OHI）指数。OHI指数在不同类型的HMs中均可高度预测死亡风险（ HR=4.3，95% CI：3.0～6.2）；在应用OHI指数评估HM患者死亡风险时，一部分高死亡风险患者根据HLH-2004/HScore标准并未被诊断为HLH。

目的:探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）患儿基因型与临床特征的相关性。方法:回顾性研究。选择2015年11月至2020年10月就诊于北京儿童医院的38例原发性HLH患儿为研究对象，分别将患儿分为破坏性突变组和非破坏性突变组，家族性HLH（FHL）组和非FHL组，细胞脱颗粒功能受损组和非脱颗粒功能受损组，分析不同组间患儿的临床特点及实验室、功能学检查结果的差异。组间比较采用秩和检验或χ2检验。结果:38例患儿男23例、女15例，发病年龄2.5（0.1~13.7）岁。PRF1（13例，34%）和UNC13D（12例，32%）基因突变检出率最高。基因型与临床表型关联性分析结果提示，携带破坏性基因突变的患儿（25例）发病年龄小于非破坏性突变组患儿（13例）［1.0（0.1~9.0）比4.0（0.4~13.4）岁， Z=-2.711， P=0.007］。家族性HLH患儿（26例）的中枢神经系统受累和抽搐发生率高于非家族性HLH患儿（12例）［62%（16/26）比2/12，χ2=6.631， P=0.015；54%（14/26） 比 2/12，χ2=4.656， P=0.040］。脱颗粒通路受损组患儿（29例）可溶性CD25（sCD25）［38 444（2 393~44 000）比15 304（1 620~36 937）ng/L， Z=2.634， P= 0.008）、胆红素［23.5（6.3~126.4）比6.0（3.6~31.0）μmol/L， Z=2.992， P=0.003）、干扰素γ（IFN-γ）［20.7（0~248.7）比 11.9（2.6~21.0） ng/L， Z=2.156， P=0.031］、白细胞介素10（IL-10）［20.7（4.3~2 500.0）比11.8（4.0~88.0） ng/L， Z=2.210， P= 0.027］均高于非脱颗粒通路受损组患儿（9例），而中性粒细胞计数［0.5（0.1~8.0）×10 9 比 1.0（0.9~2.3）×10 9/L， Z=-3.197， P=0.001］、铁蛋白［1 133（78~10 452）比 3 048（630~37 900）μg/L， Z=-2.407， P=0.016］、乳酸脱氢酶［410（188~1 254）比599（389~3 147）U/L， Z=-2.489， P=0.013］明显低于非脱颗粒通路受损组。 结论:在原发性HLH患儿中PRF1和UNC13D基因突变最常见。携带破坏性基因突变的患儿发病年龄较早；家族性HLH患儿更易出现中枢神经系统受累及抽搐；脱颗粒通路受损患儿sCD25、胆红素及IFN-γ、IL-10水平较高。

目的:探讨胎儿期发病的家族性噬血淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）的临床特点及基因诊断。方法:回顾性分析首都儿研所附属儿童医院2019年9月收治的1例胎儿期发病的FHL新生儿的临床资料。以“fetus”“neonate”“familial hemophagocytic lymphohistiocytosis”为关键词检索Pubmed数据库，以“家族性噬血细胞综合征”为关键词检索中国知网及万方数据库，检索时间均为建库至2021年1月3日。总结国内外胎儿期发病的FHL的病例特点。结果:（1）本例患儿，胎龄39周 +3宫内发现脾肿大、腹腔内游离液及脑室增大，生后出现发热、呼吸急促、肝脾肿大、皮肤淤斑淤点、淋巴结肿大，伴三系下降、肝功能异常、铁蛋白及甘油三酯升高、纤维蛋白原减低。CD107a激发试验示自然杀伤细胞的脱颗粒功能降低（ΔCD107a<5%）。骨髓穿刺涂片见噬血细胞。患儿 UNC13D基因存在复合杂合突变：c.118-308C>T和c.3002T>C，患儿确诊为FHL3型。入院后予地塞米松及环孢素化疗、对症治疗，未予造血干细胞移植，生后52 d死亡。（2）共检索纳入15篇胎儿期发病的FHL的相关文献，共20例患儿，并和本例患儿进行汇总分析，发现FHL患儿胎儿期以胎儿水肿、肝脾肿大为主要表现，可伴胎儿窘迫、羊水增多等，生后可出现发热、呼吸困难、皮疹及中枢神经系统受累等。实验室及影像学检查结果符合噬血淋巴组织细胞增生症的诊断标准。目前报道的胎儿期发病的FHL基因突变类型为 PRF1基因突变（FHL2型）和 UNC13D基因突变（FHL3型），可分别检测到穿孔素和颗粒酶表达减低。目前以地塞米松、环孢素、依托泊苷等化疗及对症治疗为主，也有孕晚期对胎儿行宫内化疗及生后造血干细胞移植等治疗的报告。4例患儿宫内死亡，后期随访13例患儿于生后不同时间死亡，4例患儿存活。存活的患儿中最大随访至12岁。 结论:胎儿期发病的FHL早期表现不典型，病死率极高，诊治难度大。临床发现胎儿水肿或肝脾肿大，且鉴别诊断困难时，除考虑溶血、感染、自身免疫和遗传代谢性疾病外，还应注意与FHL鉴别。可借助免疫学技术和基因测序的方法以早期诊断、早治疗，从而改善预后。

本文报道了1例表现为发热、淋巴结肿大及铁蛋白升高合并感染性休克的患者。结合淋巴结活检结果，初步诊断为Castleman病（CD）。经过联合抗感染、补液升压以及沙利度胺、环磷酰胺、泼尼松（TCP）方案治疗后病情好转。1个月后患者再次出现高热并伴有急性肝衰竭。为了明确病因，进行了第2次淋巴结活检和淋巴瘤基因突变检查。基因检测发现PRF1基因存在纯合突变。进一步检测显示患者的父母也携带相同的PRF1基因突变，从而确诊为家族性噬血细胞综合征（FHL）。FHL在成人中较为罕见，且病死率高，在发病初期症状多不典型，容易被漏诊，因此早期诊断尤为关键。在接受噬血细胞综合征（HLH）-94方案治疗后，患者胆红素水平逐渐降低，体温恢复正常，目前计划进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。