近年来深海鱼油作为一种常见的营养保健品，其消费市场展现出强势的增长，随之而来的是大量对其主要的有效成分——omega-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)的基础与临床研究。本文将主要对omega-3在骨科疾病中的研究进展及应用进行综述。omega-3以其在抗炎、抗氧化、稳定细胞膜、调节代谢等多靶点、多器官的综合治疗优势，以及保健药品日常服用的预防属性，在骨质疏松、骨关节炎、脊柱脊髓损伤等多种急性、慢性骨科疾病中展现出良好的预防和治疗潜力。尤其是脂肪酸受体GPR120识别脂肪酸中不同单双键的位置，从而耦联下游不同效应器蛋白，以及omega-3激活GPR120-Gs信号通路的相关研究进展，进一步加快了高亲和力鱼油替代品的研发进程及其在骨科疾病中的应用。

长链脂肪酸受体GPR120属于G蛋白偶联受体GPCRs中的一员,也称为3FAR1或w3脂肪受体1,因其是游离长链不饱和脂肪酸受体,在多种生理生化反应中都有着至关重要的作用.它不仅可以调节胃肠道激素分泌、脂肪细胞发育和分化,促进细胞增殖,介导抗炎症作用,还与肥胖和糖尿病等代谢疾病的发生密切相关.作为当下研究热点,其激动剂的研究也是非常活跃的领域.文章主要就近来GPR120受体的研究现状及其有关的新药研发做一综述.

目的 观察小鼠腹腔和肺巨噬细胞游离脂肪酸受体4(FFAR4)的表达情况并分析与细胞因子水平的相关性.方法 采用流式细胞术分选成年BALB/c小鼠腹腔和肺泡巨噬细胞,应用实时定量PCR检测细胞的FFAR4和白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子0α(TNF-α)的mRNA水平,并采用一元线性回归法对FFAR4与细胞因子的相关性进行分析.结果 肺泡巨噬细胞的FFAR4 mRNA水平显著高于腹腔巨噬细胞.IL-1和TNF-α的mRNA水平在肺泡巨噬细胞也显著高于腹腔巨噬细胞,IL-10和IL-6的mRNA水平在肺泡巨噬细胞显著低于腹腔巨噬细胞.腹腔FFAR4 mRNA水平与IL-10、IL-6、TNF-α的mRNA水平正相关,与IL-1 mRNA水平负相关.肺巨噬细胞的FFAR4 mRNA水平与IL-1、IL-6、TNF-α的mRNA水平正相关,与IL-10 mRNA水平负相关.结论 BALB/c小鼠腹腔和肺巨噬细胞的FFAR4 mRNA水平不同,且与细胞因子的水平具有一定的相关性.

游离脂肪酸受体4 (FFAR4/GPR120)表达于巨噬细胞,调控白细胞介素1(IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子的表达与分泌,介导ω-3多不饱和脂肪酸的抑炎效应.FFAR4可通过Gq/11蛋白激活磷脂酶C和胞质磷脂酶A2介导的信号分子途径,或者通过β抑制蛋白2(β-arrestin2)调控炎症相关分子,改变核因子κB(NF-κB)等转录因子活性.巨噬细胞在机体分布广泛,FFAR4调节巨噬细胞状态,进而影响脂肪组织、肌肉组织、肝脏等组织器官的功能,参与肥胖、胰岛素抵抗、骨质疏松、脂肪肝等疾病发生.目前对FFAR4激活在巨噬细胞的效应和对疾病的治疗作用还处于认识的初期,许多问题仍待更深入研究.

目的 研究游离脂肪酸受体4/G蛋白偶联受体120 (FFAR4/GPR120)激动剂TUG891对脂肪细胞的细胞因子mRNA水平的影响.方法 3T3-F442A细胞在含100 mL/L胎牛血清(FBS)的完全DMEM培养基中培养至接触抑制2d后,换至诱导分化培养基继续培养2d;随后,用含100 mL/L FBS、0.24 IU/mL胰岛素的DMEM维持培养基培养2d;最后,在含100 mL/LFBS的完全DMEM培养基培养6～8d.当80％以上细胞出现脂滴沉积后,细胞分为对照组和10 μmol/L FFAR4激动剂TUG891处理组.处理12 h后,应用反转录PCR检测3T3-F442A脂肪细胞内白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-12、IL-8、IL-10、IL-15、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、抵抗素(resistin)的mRNA水平.结果 3T3-F442A细胞经诱导后分化为脂肪细胞.与对照组相比,TUG891处理组3T3-F442A脂肪细胞的IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α和MCP-1的mRNA水平显著下降,IL-8、IL-10、IL-15和resistin的mRNA水平变化不明显.结论 激活FFAR4/GPR120抑制脂肪细胞的细胞因子IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α和MCP-1转录.

老年代谢性炎症综合征(MIS)患病率高,患者体内普遍存在糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗,而新型化合物——羟基脂肪酸支链脂肪酸酯(FAHFAs)具有增强胰岛素敏感性和抗炎作用,其中棕榈酸羟基硬脂酸(PAHSA)是含量最高的一种同分异构体.体内PAHSA水平的改变主要受碳水化合物反应元件结合蛋白(CHREBP)的调节,并通过G蛋白偶联受体120(GPR120)发挥生物学效应.本文主要就PAHSA抗MIS的作用机制研究进展作一综述.

目的:探讨G蛋白偶联受体120(GPR120)在巨噬细胞胆固醇流出中的作用及机制.方法:培养Raw264.7巨噬细胞,以50-200 μmol/L的GPR 120激动剂GW9508处理Raw264.7细胞18h.NBD-胆固醇负载法检测细胞胆固醇的流出率;MTS方法检测细胞的存活率;定量PCR和Western blot方法检测胆固醇流出相关转运体ABCA1、ABCG1和SR-B1的mRNA及蛋白表达水平;定量PCR检测核受体LXRα、LXRβ和PPARα、PPARγ的mRNA水平.结果:与对照组相比,100、150和200 μmol/L的GW9508均提高Raw264.7细胞NBD-胆固醇流出率,分别提高了8％、10％和18％;ABCA1的蛋白水平分别上调了1.4倍、1.8倍和4.8倍,ABCG1的蛋白水平分别上调了1.3倍、3.2倍和5.1倍,但是不影响SR-B1的蛋白水平;而且,100和200μmol/L的GW9508分别上调ABCA1的mRNA水平3.6倍和6.8倍,上调ABCG1的mRNA水平1.6倍和3.3倍;同时,LXRα的mRNA水平也分别上调了0.6倍和1.25倍,且差异有统计学意义;但是不影响SR-B1及LXRβ、PPARα和PPARγ的mRNA水平.另外,50-200μmol/L的GW9508均不影响Raw264.7细胞的存活率.结论:GPR120通过LXRα上调ABCA1和ABCG1的表达而促进Raw264.7巨噬细胞的胆固醇流出.

目的 阐明首个非羧酸类FFA4激动剂GSK-137647A的体内药理活性、长期给药有效性及安全性, 为FFA4激动剂进一步的研究开发奠定基础.方法 a.剂量依赖性试验:雄性ICR小鼠分别给予溶媒, 200 mg·kg-1二甲双胍及GSK-137647A (20, 40及80 mg·kg-1), 给药30 min后灌胃给予3 mg·kg-1葡萄糖, 测定葡萄糖耐量 (OGTT) .b.低血糖风险评估:空腹ICR小鼠分别给予溶媒, 15 mg·kg-1格列本脲及80 mg·kg-1 GSK-137647A, 测定给药后相应时间点的血糖水平.c.DIO小鼠长期给药研究:雄性C57BL/6小鼠以高脂饲料喂养8周诱导产生DIO模型小鼠, 随机分组后连续60天分别灌胃 (1天2次, 给药间期12 h) 给予溶媒, 40 mg·kg-1 GSK-137647A及200 mg·kg-1二甲双胍, 测定第0天和第59天的OGTT, 在给药第60天, DIO小鼠摘眼球取血, 以生化自动分析仪测定血清生化指标.结果 GSK-137647A体内降糖呈现剂量依赖性, 其最大药效剂量约为40 mg·kg-1, 且低血糖风险较低.在DIO小鼠长期给药实验中, GSK-137647A不会导致FFA4受体脱敏, 其介导的外周胰岛素增敏作用使得长期给药后降糖活性显著提高.血清生化分析表明GSK-137647A长期给药后肾功能受损, 可能原因在于GSK-137647A的水溶性较差, 高剂量长期给药容易在肾脏中形成结晶, 对肾脏具有一定的损伤, 提示我们通过结构改造以改善其水溶性, 将进一步提高其安全性.此外, GSK-137647A可能通过促进GLP-1分泌和改善胰岛素抵抗, 发挥降低血糖和血脂的双重药理作用.结论 首个非羧酸类FFA4激动剂GSK-137647A具有较好的药理活性及耐受性, 具有改善血糖和血脂的双重药理作用, 表明FFA4激动剂在改善代谢综合征方面具有广阔应用前景;同时也提出针对GSK-137647A较差的水溶性缺陷进行结构优化的研究思路.

目的 观察GPR120蛋白在乳腺癌患者癌组织与癌旁正常组织中的表达,并分析其表达与临床病理特征之间的关系.方法 收集2016年10月—2017年10月于宁夏医科大学总医院肿瘤医院肿瘤外一科行手术获取的乳腺癌石蜡标本125份及癌旁正常组织标本63份,采用免疫组织化学染色方法检测GPR120蛋白在2种组织中的表达情况,结合临床病理资料进行统计学分析.结果 GPR120在乳腺癌组织中呈高表达,阳性率为90.4％,明显高于癌旁正常组织31.7％(χ2/P=69.629/0.000);GPR120蛋白在乳腺癌不同的分子分型中表达差异均无统计学意义(χ2/P=5.859/0.119);GPR120蛋白表达在浸润性小叶癌、浸润性导管癌及其他类型癌中的阳性表达率依次升高,分别为75.0％、93.7％和100％,差异具有统计学意义(χ2/P=8.186/0.017);GPR120蛋白表达与Ki-67表达呈正相关,与ER的表达呈负相关(r/P=0.220/0.014、-0.232/0.009).结论 GPR120蛋白在人乳腺癌组织中呈高表达且与Ki-67及ER的表达相关,可能在乳腺癌的发展中起促癌作用.

目的:研究HepG2细胞中线粒体形状动态变化过程中的功能变化及其初步分子机制.方法:HepG2细胞经过HBSS缓冲液饥饿处理后,使用线粒体氧化磷酸化解偶联剂CCCP、脂肪酸受体GPR40/120激动剂GW9508、脂肪酸油酸OA和钙离子载体Ionomycin等4种不同药物处理,通过共聚焦显微镜观察和流式细胞分析的手段检测细胞中线粒体形状和功能发生的改变.然后,通过基因沉默Drp1,Mff或者Fis1蛋白,初步研究调控线粒体形状改变的分子机制.结果:经过CCCP和GW9508处理细胞中产生甜甜圈线粒体,而OA和Ionomycin处理产生球状线粒体.CCCP,OA和Ionomycin使线粒体去极化,CCCP、GW9508、OA或者Ionomycin单独处理在一定程度上影响细胞中活性氧化簇ROS.甜甜圈线粒体产生由Drp1介导,而球状线粒体形成依赖于Drp1和Mff.结论:线粒体的形态与其功能相互联系,Drp1和Mff蛋白对于细胞线粒体形状动态改变过程中形状的调整和适应具有很重要的作用.