Background::Homozygous or compound heterozygous mutations in high temperature requirement serine peptidase A1 ( HTRA1) gene are responsible for cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL). Recently, increasing evidence has shown that heterozygous HTRA1 mutations are also associated with cerebral small vessel disease (CSVD) with an autosomal dominant pattern of inheritance. This study was aimed to analyze the genetic and clinical characteristics of HTRA1-related autosomal dominant CSVD. Methods::We presented three new Chinese cases of familial CSVD with heterozygous HTRA1 mutations and reviewed all clinical case reports and articles on HTRA1-related autosomal dominant CSVD included in PUBMED by the end of March 1, 2020. CARASIL probands with genetic diagnosis reported to date were also reviewed. The genetic and clinical characteristics of HTRA1-related autosomal dominant CSVD were summarized and analyzed by comparing with CARASIL. Results::Forty-four HTRA1-related autosomal dominant CSVD probands and 22 CARASIL probands were included. Compared with typical CARASIL, HTRA1-related autosomal dominant probands has a higher proportion of vascular risk factors ( P < 0.001), a later onset age ( P < 0.001), and a relatively slower clinical progression. Alopecia and spondylosis can be observed, but less than those in the typical CARASIL. Thirty-five heterozygous mutations in HTRA1 were reported, most of which were missense mutations. Amino acids located close to amino acids 250-300 were most frequently affected, followed by these located near 150～200. While amino acids 250～300 were also the most frequently affected region in CARASIL patients, fewer mutations precede the 200th amino acids were detected, especially in the Kazal-type serine protease domain. Conclusions::HTRA1-related autosomal dominant CSVD is present as a mild phenotype of CARASIL. The trend of regional concentration of mutation sites may be related to the concentration of key sites in these regions which are responsible for pathogenesis of HTRA1-related autosomal dominant CSVD.

目的:验证全基因组关联分析所发现的7个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，包括rs13278062( TNFRSF10A)、rs3750846( ARMS2-HTRA1)、rs429358( APOE)、rs5817082( CEPT)、rs2043085( LIPC)、rs1626340( TGFBR1)以及rs8135665( SLC16A8)与四川汉族人群年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)的相关性。 方法:采用病例-对照研究，用飞行质谱对576例湿性AMD患者和572例健康对照进行SNPs分型并通过Sanger测序进行验证。在两组各SNP位点基因型分布均满足Hardy-Weinberg平衡的前提下，分析各位点的遗传模式，并比较其等位基因与基因型频率的分布。结果:TNFRSF10A rs13278062在杂合子模型( P＝0.000， OR＝1.529，95% CI＝1.196-1.954)和显性模型( P＝0.002， OR＝1.459，95% CI＝1.154-1.865)下在两组之间存在显著的差异。 结论:TNFRSF10A rs13278062在杂合或显性模式下与AMD相关，携带rs13278062GT和rs13278062TT+GT的个体更容易患AMD。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是50岁以上人群致盲的重要原因之一。AMD可使中心视力进行性、不可逆性丧失，其发病机制尚不明确。近年来，研究人员已通过全基因组关联分析(GWAS)筛选出一系列AMD相关基因( CFH、 ARMS2、 HTRA1等)和相应的单核苷酸多态性(SNP)位点。通过检测这些位点，我们可以预测高危人群的AMD发生风险、AMD疾病亚型和进展情况，以及患者对治疗的敏感性。基因治疗方面，目前针对发病机制的研究突破较少，基因治疗集中在抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗和补体通路的抑制、RNA干扰技术等方面，通过腺相关病毒载体递送和表达相应功能蛋白，从而抑制AMD的进展，但其安全性和有效性仍有待进一步评估。就AMD相关基因的SNP、基因诊断和基因治疗研究进展进行综述。

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是最常见的遗传性脑小血管疾病，由19号染色体上Notch3基因发生突变所致。与CADASIL相比，由高温相关丝氨酸蛋白酶A1（high-temperature requirement protease A1，HTRA1）纯合突变引起的常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮下脑梗死和白质脑病是一种罕见的单基因脑小血管病。文中报道1例患者，男，47岁，主因“饮水呛咳、吞咽困难28 h”就诊，根据家族史，影像学表现考虑遗传性脑小血管病，临床表现伴有常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮下脑梗死和白质脑病典型症状脱发和腰痛，基因检测提示NOTCH3基因突变合并ABCC6基因突变。通过对此病例临床资料的分析，有助于提高临床医师对遗传性脑小血管病的识别。

目的:探讨 HTRA丝氨酸肽酶1（ HTRA1）基因杂合突变所致脑小血管病（CSVD）的临床表型及遗传学特征。 方法:选取2020年1月至2023年12月中南大学湘雅医院老年医学科、神经内科确诊的9例 HTRA1基因相关显性遗传CSVD患者为研究对象，收集其临床资料，应用全外显子测序法对先证者进行基因检测，并通过Sanger测序对家系进行验证，总结其临床及遗传学特点。 结果:9例 HTRA1基因相关显性遗传CSVD患者的起病年龄为（51.1±9.5）岁，认知障碍、卒中发作和步态障碍是其最常见的临床表现，磁共振成像检查常见弥漫性脑白质病变、多发腔隙性脑梗死、多发脑微出血以及脑萎缩，符合CSVD影像学改变特点。大部分患者脑脊液出现Aβ42水平以及Aβ42/Aβ40比值下降，2/4的患者有磷酸化tau蛋白水平上升。9例患者中发现了7种 HTRA1基因的杂合突变，其中有2个为新突变，分别为c.1160T>C（p.M387T）和c.569G>T（p.A190L）杂合错义突变。 结论:HTRA1基因相关显性遗传CSVD患者的临床表现以认知障碍、卒中发作和步态障碍为主，影像学特征符合CVSD改变。 HTRA1基因c.1160T>C（p.M387T）和c.569G>T（p.A190L）杂合错义突变是新报道的突变，扩展了本病的基因突变谱。

目的:分析并总结 HTRA1突变新位点所致的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）一家系临床和遗传学特点。 方法:对1例CARASIL患者进行病史和临床资料收集，并对部分家系成员进行基因检测，观察其 HTRA1位点突变情况。 结果:先证者表现为认知障碍、可疑腰椎病变、脱发，头颅影像学发现广泛脑白质病变和多发微出血灶。先证者的母亲有精神症状并曾发生脑卒中，六妹有痴呆病史和高血压病。基因检测发现先证者和两个儿子携带 HTRA1基因杂合突变c.888C>G（p.I296M），两个儿子已出现脱发。 结论:c.888C>G（p.I296M）突变位点可能是CARASIL的致病突变新位点。

目的:通过生物信息学分析及机器学习方法探索早发型子痫前期（early-onset pre-eclampsia，EOSP）的特征基因及相关免疫细胞浸润分析。方法:在基因表达综合（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库中，以“early-onset pre-eclampsia”为检索词，检索EOSP与正常妊娠的胎盘组织mRNA序列。采用R语言对芯片数据进行背景校正、标准化、汇总和探针质量控制，下载注释包进行ID转换，提取表达矩阵，使用limma软件包分析去除批次效应后的元数据中EOSP与正常妊娠之间差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）。通过支持向量机递归特征消除（support vector machine-recursive feature elimination，SVM-RFE）分析和LASSO回归模型识别特征基因。通过计算受试者工作特征曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）分析特征基因的诊断能力。然后回顾性收集2022年1月1日至2023年2月28日在首都医科大学附属北京妇产医院分娩的15例EOSP及15例正常妊娠孕产妇的胎盘组织，应用实时荧光定量聚合酶链反应和蛋白质印迹法验证特征基因的表达情况，并在验证集中进一步验证。最后，使用CIBERSORT分析EOSP中免疫细胞浸润的相对比例。组间差异分析采用 t检验。 结果:共检索获得3个基因数据集，包括GSE44711（EOSP与正常妊娠各8例）、GSE74341（EOSP与正常妊娠分别为7例和5例）及GSE190639（EOSP与正常妊娠各13例），合并GSE44711和GSE74341数据集后共筛选出了29个DEGs，其中包括27个上调及2个下调的基因。GO富集分析结果显示这29个DEGs主要参与促性腺激素分泌、女性妊娠、调控内分泌过程、内分泌激素分泌及激素分泌的负调节过程。通过LASSO回归算法及SVM-RFE算法联合分析共筛选出8个特征基因，分别为 EBI3、 HTRA4、 TREML2、 TREM1、 NTRK2、 ANKRD37、 CST6及 ARMS2；定量逆转录聚合酶链反应和蛋白质印迹法验证特征基因的表达差异均有统计学意义（ P值均<0.05， CST6除外）。Logistic回归分析结果显示， TREML2、 ANKRD37、 NTRK2、 TREM1、 HTRA4、 EBI3及 ARMS2的AUC（95% CI）分别为0.979（0.918~1.000）、0.969（0.897~1.000）、0.969（0.892~1.000）、0.979（0.918~1.000）、0.990（0.954~1.000）、0.990（0.954~1.000）、0.903（0.764~1.000）。免疫细胞浸润结果显示EOSP胎盘组织中的M2巨噬细胞的浸润比例显著低于对照组（0.167±0.074与0.462±0.091， P=0.002），但单核细胞和嗜酸性粒细胞的浸润比例明显高于对照组（0.201±0.004与0.085±0.006，0.031±0.001与0.001±0.000， P值均<0.05）；特征基因与浸润性免疫细胞之间的相关性分析结果显示7个特征基因与免疫细胞之间密切相关（ P值均<0.05）。 结论:通过生物信息学分析及机器学习方法筛选出7个对于EOSP的早期诊断具有重要意义的特征基因，为后续子痫前期的预防及治疗提供了新的研究靶点和依据。

遗传性脑小血管病是指与基因突变相关的脑小血管病，约占所有脑小血管病的5% [1]，可表现为急性缺血性卒中、运动障碍、进行性认知障碍、脱发 [2,3]、椎间盘退变、腰痛 [4,5]等症状，其影像学表现包括近期皮质下小梗死、腔隙性梗死、脑白质高信号、血管周围间隙扩大、脑微出血和脑萎缩 [6]。随着基因诊断技术的不断进步， NOTCH3[7]、 HTRA1[3,8]、 COL4A1/2[9,10]、 TREX1[11]等致病基因逐渐被发现。其中， HTRA1基因编码的HTRA1蛋白酶在人体内广泛分布，其突变后可通过改变蛋白酶结构域而致病 [12]。不同 HTRA1基因突变类型可导致不同疾病 [13]，目前公认其纯合突变可导致伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive anteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy, CARASIL）。近年来的研究显示， HTRA1基因杂合突变与CADASIL 2型相关 [5]，此类患者多以渐进性认知功能减退和急性轻型卒中起病，与其他常见遗传性脑小血管病临床症状类似，相关病例报道多涉及 HTRA1基因不同突变位点和潜在致病机制研究 [3,14,15]。现报道1例以腰痛为首发症状而漏诊的CADASIL 2型患者的病例资料。

息肉状脉络膜血管病变（PCV）是一种以视网膜下橙红色结节样病灶、视网膜色素上皮层下出血性或浆液性脱离为特征的脉络膜新生血管性病变，好发于亚洲人群。关于PCV的确切发病机制尚不明确，通过以往的研究发现HtrA1丝氨酸蛋白酶在PCV的发病过程中起到重要作用。对HtrA1在PCV发病过程中所起作用的探索结果，有助于指导相应的临床治疗。现对相关研究进展进行综述。

遗传性脑小血管病（hereditary cerebral small vessel disease，hCSVD）是一组由单基因突变导致的罕见脑小血管疾病。尽管不同类型hCSVD患者的发病年龄存在很大的变异，但青中年起病（≤45岁）的卒中具有重要临床提示价值。患者主要表现为认知功能减退、肢体运动障碍、情感障碍等症候群，且多数类型伴随脑外器官的损害。影像学和病理检查显示多发腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血和血管周围间隙扩大。具有代表性的病种主要包括常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病、常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病、HTRA1相关显性遗传性脑小血管病、胶原蛋白4A1/2相关脑小动脉病、视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现、显性遗传性脑淀粉样血管病和Fabry病等。近年来我国学者在这些疾病的诊疗中发现并总结了中国患者的临床特点和诊断流程，因此我们组织从事该类疾病诊治和研究的专家，以我国hCSVD相关研究为基础，参考国外相关文献，针对不同类型hCSVD的临床和影像特点、诊治方法提出临床工作建议，以指导临床医师在卒中诊疗工作中能识别hCSVD，使患者及时得到明确诊断和规范治疗。