目的:初步探讨3个Liddle综合征(Liddle syndrome, LS)家系基因型和临床表型的特点。方法:本研究通过对3例青年起病的高血压伴低血钾患者进行二代测序法基因检测，明确其均为LS，并对3个家系的患者进行基因筛查以及基因型和临床表型的分析。结果:本研究发现家系1中3例患者携带上皮钠离子通道β亚基(sodium channel epithelia 1 beta subunit, SCNN1B)基因可能致病的杂合变异c.1859A>G(p.Y620C)；家系2和家系3中5例患者携带SCNN1B基因致病的杂合变异c.1789dup(p.R597Pfs*11)。3个家系8例患者限盐和氨苯蝶啶治疗3个月后血压和血钾恢复正常。结论:LS患者临床上常表现为青年起病的高血压合并低血钾，但存在临床异质性。建议对疑诊患者尽早进行基因检测，明确诊断后及时使用有效药物治疗，更好的减少靶器官并发症。

总结3例原发性色素沉着性结节性肾上腺皮质病（PPNAD）患者的临床特征及诊疗方案。PPNAD除符合促肾上腺皮质激素（ACTH）非依赖性库欣综合征特征外，有以下特点：（1）Liddle试验后尿游离皮质醇反常升高；（2）伴生长停滞或Carney综合征表现；（3）肾上腺为小结节改变；（4）基因检测分别为PRKACA、PRKAR1A突变；（5）病理均为肾上腺色素沉积的结节改变；（6）治疗最终需要行双侧肾上腺切除，并予终身激素替代。PPNAD是罕见的库欣综合征类型，临床不易识别，认识其特征并行基因检测对明确诊断和治疗具有重要意义。

收集1个Liddle综合征家系患者的临床资料、实验室检查和基因突变结果，并回顾性分析自1994年至今国内外学者报道的Liddle综合征患者的临床资料，汇总基因突变类型。先证者24岁发现血压高，血钾3.65 mmol/L，立位肾素<0.5 mU/L，立位醛固酮1.5 ng/dL。其父亲34岁确诊高血压，血钾3.34 mmol/L，立位肾素3.72 mU/L，立位醛固酮6.04 ng/dL。先证者及其父亲基因结果提示SCNN1G基因第13外显子发生了无义突变(1724G>Ap.Trp575*)。复习国内外文献报道的107个家系的288个病例中，高血压的发生率为95.1%，低血钾的发生率为55.2%，低肾素/低醛固酮的发生率为49.6%。本病例提示Liddle综合征临床表型具有异质性，对于早发高血压无论是否合并低血钾的患者都应进行肾素-血管紧张素-醛固酮筛查，并进一步对于低肾素/低醛固酮的患者行Liddle综合征相关基因检测。

Liddle 综合征是一种罕见的常染色体显性单基因遗传性高血压综合征，如不及时诊治常引发严重并发症，而妊娠期妇女Liddle 综合征的治疗则更具挑战性。该文报道一例既往因高血压急症终止妊娠的Liddle 综合征妇女经基因检测确诊及多学科团队合作帮助其平稳度过第2次妊娠期并最终产下健康女婴一例。

概 述异位促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)综合征(ectopic ACTH syndrome, EAS)作为库欣综合征的一种特殊类型,是因垂体以外ACTH的肿瘤组织分泌过量具有生物活性的ACTH, 刺激肾上腺皮质增生并产生过量皮质类固醇引起的临床综合征, 占库欣综合征患者总数的5％～10％[1]. 国外文献报道最多见病因为肺部或支气管肿瘤,约占 50％,其次分别为胸腺及胰腺肿瘤,各约占 10％,还可有甲状腺髓样癌(medullary thy-roid carcinoma,MTC),嗜铬细胞瘤,胃肠道及生殖系统、前列腺等部位的肿瘤[2]. 国内报道的EAS由胸腺类癌、支气管类癌等所致者较多[3]. 1928 年, Brown首先报道 1 例肺燕麦细胞癌患者出现皮质醇增高的综合征. 1962 年,Liddle 提出EAS 的概念, 并认为ACTH的前体基因阿黑皮素原(proopi-omelanocortin,POMC) 在非垂体肿瘤大量异常表达是其病因.其后研究证实在正常情况下POMC基因在垂体外组织包括肺、肾上腺、睾丸、脾和卵巢等均有表达,但由于此种转录本只有 800 bp,缺少信号肽,不能分泌入血,无生物学活性,因而更准确的名称为副瘤综合征(paraneoplastic syndrome),但习惯上仍多采用"异位(ectopic)"一词,本文亦沿用"异位".

Liddle 综合征是一种单基因致病型高血压,由于编码远端肾小管上皮钠通道的基因发生功能获得性突变,引起钠重吸收增加,水钠潴留,血压升高,同时伴有低血钾、低肾素、低醛固酮水平.临床常表现为早发高血压,易误诊为"原发性醛固酮增多症",基因检测可以确诊,早期诊断及精准治疗是改善预后的关键.

Bartter综合征和Liddle综合征均是以低血钾性碱中毒为临床特征的遗传性失钾性肾小管病.Bartter综合征主要为常染色体隐性遗传,由5种位于髓襻升支粗段或远端肾小管上皮细胞上的离子通道基因突变所引起,血浆肾素和醛固酮增高而血压正常,主要治疗是纠正低钾血症,防治并发症.Liddle综合征是常染色体显性遗传,由编码肾小管上皮细胞钠通道的基因突变引起,血压增高而血浆肾素和醛固酮减低,主要治疗是限钠补钾,氨苯蝶啶或阿米洛利降血压.

高血压合并低钾血症在临床上很常见,因病因众多复杂,诊断较困难,易出现早发性、难治性及单基因遗传性高血压,因此早期诊治对患者生存预后有重要意义.为探讨高血压合并低钾血症的诊断思路,本文对分别诊断为原发性醛固酮增多症及Liddle综合征(LS)的2例高血压合并低钾血症患者的影像学检查、药物诊断性试验及相关基因检测进行介绍,并结合文献分析了高血压合并低钾血症的特点以及醛固酮与肾素比值、影像学检查、基因检测对诊断的重要性,发现螺内酯可与其他降压药物联合治疗顽固性高血压,低肾素水平时降压效果更明显,但对LS无效;阿米洛利、氨苯蝶啶是LS的首选治疗药物.

Liddle综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病,其典型的临床表现有早发的高血压、血钾水平降低、代谢性碱中毒等,其关键病理变化是远端肾小管的上皮钠离子通道基因发生错义突变.编码人员如果不熟悉Liddle综合征的发病机制和临床表现而仅依靠电脑编码库进行编码检索,极易得出错误编码.只有对Liddle综合征的发病机制和临床表现通彻理解后,按照工具书正常查阅才能查出其正确编码为I15.1.合格的编码员不能一味取用电脑编码库编码,而要努力累积各类临床专业的医学知识,参加相关的前沿临床知识培训,多种途径来提高编码准确性.

回顾性分析2017年12月7日杭州市第一人民医院内分泌科收治的1例Liddle综合征患者临床资料.临床表现为高血压、严重低血钾以及低醛固酮血症,采用高通量测序法寻找与血钾代谢相关的36个基因所有外显子的突变位点,直接测序法对患者及其父母加以验证.基因测序结果显示,SCNN1B基因13号外显子第584密码子1751C-T,氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸(A-V),确诊为Liddle综合征.复习万方数据库和中国知网1998年至2018年6月经基因分析确诊为Liddle综合征的9篇文献11个家系33例患者资料,患者均有高血压,87％(28/32)合并低血钾,85％(23/27)伴有低醛固酮血症,21例患者发病年龄＜20岁,其中3例出现脑卒中.所有患者使用限盐加用阿米洛利或者氨苯蝶啶治疗后血压降至正常水平.突变位点以错义突变居多(7/11).提示Liddle综合征可治疗和控制,早发现、早诊断、早治疗可避免严重并发症发生.