中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)是下丘脑-垂体-性腺轴提早激活所导致的发育异常性疾病,其发病率快速增加,但发病机制尚未完全明确.既往研究发现KISS1R、KISS1基因的功能获得性突变,以及MKRN3、LIN28和DLK1基因的功能缺失性突变可导致青春发育期启动时间提前.新近研究发现表观遗传因素如DNA甲基化、微小核糖核酸在促性腺激素释放激素神经元的调控中起重要作用;基因网络中多个变异基因的协同作用也可影响青春发育启动.该文综述了导致CPP的遗传学病因进展及其致病机制.[中国当代儿科杂志,2024,26(3):302-307]

目的 探讨miR-30b-5p在食管癌细胞中的表达及对食管癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响机制.方法 收集2016年1月至2020年12月就诊于安徽省第二人民医院手术治疗的70例食管癌患者的肿瘤和癌旁组织,检测miR-30b-5p的表达水平.qRT-PCR检测食管癌细胞株中miR-30b-5p的表达水平.将miR-30b-5p mimics转染至TE-13和ECA109细胞中,检测转染后各组细胞中miR-30b-5p及MKRN3表达水平.根据细胞增殖实验,Transwell及裸鼠成瘤实验检测食管癌细胞增殖、迁移及侵袭能力.双荧光素酶实验验证miR-30b-5p的靶基因.蛋白印迹实验探索miR-30b-5p对食管癌影响的分子机制.结果 miR-30b-5p在食管癌细胞和食管癌组织中相较于正常上皮细胞和癌旁组织表达显著下降(P<0.05).细胞增殖实验显示,miR-30b-5p mimics组增殖率显著低于NC组(P<0.05);Transwell实验结果显示,miR-30b-5p mimics组迁移率及侵袭率显著低于NC组(P<0.05);双荧光素酶实验显示MKRN3是miR-30b-5p的直接靶基因.Western blot检测JAK/STAT信号通路蛋白发现,miR-30b-5p mimics组蛋白低于NC组(P<0.05).结论 miR-30b-5p在食管癌中呈现低表达,miR-30b-5p通过下调MKRN3表达抑制食管癌细胞增殖、迁移和侵袭能力.

中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)是下丘脑-垂体-性腺轴提前启动(女孩8岁前,男孩9岁前)引起的提前出现第二性征的疾病.CPP的发病机制与遗传、种族、环境因素有关.促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues,GnRHa)是治疗CPP的常用药物.GnRHa改善CPP身高的影响因素包括CPP的发病年龄和干预年龄.女孩6岁前确诊并治疗的CPP病例效果最佳,故CPP需早治疗.足够的疗程是保证身高改善的重要因素,至少需要2年.骨龄越小,对于身高改善越有利,芳香化酶抑制剂通过延缓骨骺闭合可改善CPP男孩的身高.KISS1、KISS1R、MKRN3等基因与CPP有关,早期识别可以对早期干预起指导作用.用GnRHa治疗的CPP女孩,身高增长速度小于4 cm/年,联用基因重组人生长激素可有效改善成年身高.适当有氧运动亦可改善身高.该文就CPP身高改善影响因素及策略的研究现状作一综述.

目的 探讨makorin环指蛋白3(MKRN3)基因的多态性位点rs 2239669与中枢性性早熟(CPP)易感性的关系.方法 采用病例-对照研究方法,选取246例CPP患儿为研究对象,以269例健康儿童作为对照组.利用高分辨率溶解曲线(HRM)和实时定量-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,对rs 2239669位点多态性和MKRN3基因表达水平进行检测,比较不同基因型、等位基因及其在不同基因模型中与CPP风险的关系,以及不同基因型的MKRN3基因表达水平.结果 CPP组SNP位点rs 2239669的基因型(TT、TC、CC)频率与对照组的差异有统计学意义(P=0.035);CC基因型的CPP发病风险是TT基因型的2.298倍(95 %CI:1.045~5.051).CPP组C等位基因频率高于对照组(78.7 % 对 71.7 %,P=0.010);携带C等位基因患CPP风险是T等位基因的1.451倍(95 %CI:1.090~1.932).在隐性遗传模型中,CC基因型在CPP组明显高于对照组(P=0.021).在三种基因型的CPP患儿中,每种各随机抽取9例,比较MKRN3表达水平发现其差异有统计学意义(F=4.052,P=0.041).结论 MKRN3基因SNP位点rs 2239669变异与CPP遗传易感性相关,不同基因型CPP患儿的MKRN3表达水平有差异.

中枢性性早熟发病的具体机制至今仍不明确.近些年,科学家们发现一些基因的突变与HPG轴(下丘脑-垂体-性腺轴)提前激活有关.KISS1系统与MKRN3系统是近些年研究者们研究的热点.KISS1基因是一种肿瘤转移抑制基因,KISS1在HPG轴的上游发挥作用.MKRN3基因是一种母系印记基因,MKRN3在HPG轴下游发挥作用.有研究表明,KISS1系统的激活突变在HPG轴激活过程中起着重要的作用,MKRN3失活突变与中枢性性早熟密切相关.本文重点介绍了KISS1系统、MKRN3系统及中枢性性早熟与这两个系统的关系.

目的：分析Angelman 综合征( AS)的基因型和表型之间的关联,并探讨单核苷酸多态性比较基因组杂交技术( SNP aCGH)对AS诊断的价值。方法将11例临床诊断AS的患儿分别行脑电图检查、格赛尔( Gesell)评分,予甲基化聚合酶链反应初筛,再予SNP aCGH全基因组扫描,获得染色体异常拷贝数据并分析。结果(1)11例患儿遗传诊断为AS,缺失型10例(其中Ⅱ型缺失6例,I型缺失4例),单亲二倍体(UPD)1例。(2)15q11-q13为染色体异常拷贝区域,根据其起始范围,查阅人类孟德尔遗传在线基因库(OMIM),明确缺失片段中主要包括以下基因：MKRN3、MAGEL2、NDN、SNRPN、SNURF、GABRB3、GABRA5、GABRG3、UBE3A、OCA2、ATP10A。(3)缺失型患儿身高及体质量较健康同龄儿低3~5个标准差,UPD患儿身高及体质量低于健康同龄儿约1.5个标准差。 Gesell评估显示Ⅰ型缺失为重度、极重度智力残疾；Ⅱ型缺失为中度智力残疾；UPD患儿为轻度智力残疾。发现色素沉着障碍共8例,包括UPD患儿。1例Ⅰ型缺失和UPD患儿脑电图提示偶发棘波,另1例Ⅰ型缺失,为界限性脑电图,其余患儿为阵发性中高波幅的棘波、慢波、棘慢波(2.5~3.0 Hz)。结论SNP aCGH技术在确诊AS的同时能明确基因病理分型,检出染色体拷贝数异常区域的起始点所在,明确缺失片段大小及片段中所涉及的基因,利于表型和基因型的关联分析,提供针对性的遗传咨询,且为AS发病机制、基因功能定性等研究提供一个良好的技术平台。

目的 筛选食管癌甲基化驱动基因,并进行功能及调控通路分析.方法 搜集TCGA数据库中基因表达数据、DNA甲基化数据、临床信息完整的食管癌患者资料162例,记为肿瘤组;其中16例有癌旁对照资料,记为对照组.使用R语言MethylMix包综合分析两组患者的基因表达数据和DNA甲基化数据.R语言MethylMix包定义肿瘤组和对照组甲基化平均值的差值倍数为差异甲基化值(DM值),Spearman相关分析法分析基因表达与甲基化相关性,以l DM值|＞0、l相关系数(Cor)l ＞0.3为截断值筛选甲基化驱动基因.使用在线分析软件DAVID 6.8(https://david.ncifcrf.gov/)对食管癌甲基化驱动基因进行基因本体(CO)功能富集分析.使用在线数据库KOBAS 3.0(http://kobas.cbi.pku.edu.cn/)对食管癌甲基化驱动基因进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析.结果 筛选得到88个食管癌甲基化驱动基因,其中74(84.1％)个为高甲基化驱动基因,14个为低甲基化驱动基因.最可能发生甲基化的食管癌甲基化驱动基因有Makorin环指蛋白3(MKRN3)基因、人Fermitin家族同系物3(FERMT3)基因、含V-Set免疫球蛋白域蛋白2(VSIG2)基因等.在分子功能层面,食管癌甲基化驱动基因主要影响了金属离子结合、DNA结合、转录因子活性、序列特异性、核酸结合;在生物学过程层面,食管癌甲基化驱动基因影响了转录调控、DNA模板化;在细胞成分层面,食管癌甲基化驱动基因影响了核组分、胞内组分.锌指蛋白家族如ZNF582、ZNF69、ZKSCAN7、ZNF583、ZNF568、ZNF454、ZNF790、ZNF880等和SOX1基因被富集在了多个GO中.食管癌甲基化驱动基因主要参与了乙醛酸和二羧酸代谢通路,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路,碳代谢通路及谷胱甘肽代谢通路的调控.结论 食管癌甲基化驱动基因有88个,以高甲基化驱动基因为主;最可能发生甲基化调控的食管癌甲基化驱动基因有MKRN3基因、FERMT3基因、VSIG2基因等;食管癌甲基化驱动基因主要影响了金属离子结合、DNA结合等分子功能,转录调控、DNA模板化等生物学过程,核组分、胞内组分等细胞成分;食管癌甲基化驱动基因主要调控代谢相关的多个通路.

中枢性性早熟是一种常见的儿童性发育异常性疾病,其发病机制暂不明确.环指蛋白3基因的功能丧失性突变是中枢性性早熟的重要致病因素.在目前已证实的中枢性性早熟相关致病基因中,环指蛋白3基因所致性早熟的发病率相对较高.本文综述了环指蛋白3基因的结构,突变,以及对于青春期时间可能的影响.

目的 通过生物信息学方法了解长链非编码RNA(lncRNA)在结肠癌中的分子调控网络.方法 利用lncRNA疾病数据库预测并筛选得出与结肠癌相关的lncRNAs作为研究对象;运用Starbase v2.0软件预测与lncRNAs相互调控的miRNAs,并利用HMDD v2.0数据库筛选出与结肠癌相关的miRNAs.进一步利用Consite转录因子数据库分别预测出各lncRNA和miRNA的转录因子并各自取交集后筛选出与结肠癌相关的转录因子.运用miRwalk在线软件分别预测各miRNA的靶mRNA,用一致法筛选后得出共同靶基因,并绘制出lncRNA在结肠癌的分子调控网络图.结果 通过lncRNA疾病数据库查询得出与结肠癌相关性最高的前3个lncRNAs为H19、HOTAIR和MALAT1.在Starbase v2.0中预测得出上述3个lncRNAs的共同靶miRNAs为miR-17、miR-20a、miR-20b、miR-93、miR-106a、miR-106b、miR-519d.经HMDD v2.0查询证实与结肠癌相关的miRNAs共90个,与上述7个miRNAs取交集后得出miR-17、miR-20a、miR-106a和miR-106b与结肠癌相关.Consite预测得出3个lncRNAs的共同转录因子为E74A、ARNT、Thing1-E47、Hunchback、Snail;4个miRNAs的共同转录因子为Sox-5、FREAC-4、Sox-17、ARNT、Snail,两者共同转录因子取交集后证实与结肠癌相关的有ARNT、Snail、Sox-17.miRwalk软件预测这4个miRNAs的共同靶基因为HLF、SORL1、ZFYVE26、PFN2、PKD2、PKN2、PTPN4、RBL2、WEE1、FZD3、RGL1、MKRN1、C7orf43、NTN4、ZFP91等,其中PKD2、PKN2、WEE1、ZFP91参与结肠癌的发生、发展.所有基因形成调控环路,参与结肠癌的发生与发展.结论 运用生物学软件对结肠癌相关的lncRNAs分子调控网络进行分析,为进一步阐明结肠癌的分子发病机制,并为后续的实验研究提供线索.

性早熟(precocious puberty,PP)是一种常见的儿科性发育异常疾病.其中,中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)是由于下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)轴提前激活,导致促性腺激素的激素释放提前且大量释放,使性腺提前发育,青春期提前开始的疾病.青春期的发生受到基因和环境等因素的共同调控.目前的临床研究发现,KISS1基因的功能获得性突变、KISS1R即GPR54基因的功能丧失性突变、MKRN3环指印迹基因的功能丧失性突变,以及DLK1印迹基因的功能丧失性突变均是中枢性性早熟重要的单基因致病原因.KISS1基因是一种肿瘤转移抑制基因,KISS1R基因编码1个G蛋白偶联受体,该受体与其配体Kisspeptin形成GnRH分泌的兴奋性神经调节系统.它们在HPG轴的上游发挥作用.MKRN3基因是一种母系印迹基因,DLK1基因是一种调节细胞生长的基因,它们在HPG轴的下游发挥作用.近年来中枢性性早熟的发病率愈来愈高,这与社会经济的不断发展导致的环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors,EEDs)的过多暴露有关.多项调查发现,儿童对环境内分泌干扰物的暴露程度与性早熟的发病率显著相关.而在人体中,这些内分泌干扰物也会影响肠道微生物的代谢.本文就目前中枢性性早熟的单基因致病机制、表观遗传修饰、肠道微生物以及环境因素等方面的研究展开综述,以期为该病的治疗和预防提供帮助.