再生障碍性贫血(AA)是一种骨髓衰竭性疾病，表现为外周血全血细胞减少、骨髓有核细胞增生低下，伴贫血、感染和出血等。AA发病机制复杂，而近年来发现Notch信号通路在AA发病机制中发挥重要作用。Notch信号通路通过骨髓间充质干细胞(MSC)调控辅助性T细胞(Th)17/调节性T细胞(Treg)平衡，参与AA患者骨髓微环境的改变，如成脂分化、成骨分化等，并且可通过调控T细胞介导的T盒转录因子(T-bet)表达促进AA患者Th1极化，以及增强终末效应(TE)CD8 + T细胞功能及γ干扰素表达，调控树突状细胞(DC)及巨噬细胞亚型。此外，Notch信号通路对造血干细胞(HSC)的自我更新与分化也发挥重要作用。笔者拟就Notch信号通路对AA患者骨髓微环境、HSC、免疫细胞影响的研究进展进行综述，旨在探讨其在AA发病机制中的作用，以期为针对Notch信号通路的靶向治疗提供理论依据。

RA关节滑膜炎免疫微环境由多种细胞及细胞因子相互作用形成。近来研究发现Notch信号通路不仅调节细胞发育分化还有炎症驱动作用。Notch受体在RA滑膜细胞中表达并被激活，Notch信号通过调控多种免疫细胞和基质细胞的分化及功能促进RA的进展。本综述将阐述Notch信号通路如何通过促进辅助性T细胞（Th）17/调节性T细胞（Treg）失衡、巨噬细胞极化、滑膜成纤维细胞异常增殖这3个方面调控滑膜炎症免疫微环境促进RA滑膜炎发生的最新进展，为RA的治疗提供一种新思路。

目的:探究高压氧(HBO)辅助治疗对病毒性脑炎患儿疗效及辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)和淋巴细胞中Notch通路的影响。方法:选取2017年3月至2019年3月西南医科大学附属医院收治的78例病毒性脑炎患儿作为研究对象，采用随机数字表法分为2组，每组39例。对照组患儿接受常规治疗，HBO组在对照组治疗基础上联合HBO治疗。比较2组治疗效果和简易精神状态评价量表(MMSE)评分。分析外周血中Th17和Treg细胞水平和淋巴细胞中Notch通路水平。结果:HBO组总有效率[94.87%(37/39)]显著高于对照组[74.36%(29/39)]，临床症状缓解时间、癫痫发作次数和脑脊液中淋巴细胞数显著少于对照组，MMSE评分显著高于对照组，差异均有统计学意义( P<0.05)。对照组和HBO组治疗后Th17细胞以及相关因子水平降低，而Treg细胞以及相关因子水平升高，与治疗前相比差异均有统计学意义( P<0.05)。HBO组治疗后的Th17/Treg比例和Th17相关因子水平显著低于对照组，而Treg相关因子水平显著高于对照组，差异均有统计学意义( P<0.05)。治疗后2组Notch通路水平均下调，差异有统计学意义( P<0.05)；HBO组淋巴细胞的Notch1、Hes1和Hey1蛋白水平均显著低于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:HBO可能是通过调节Notch通路使Th17/Treg平衡向Treg偏移，从而提高对病毒性脑炎患儿的治疗效果。

目的 探讨变应性鼻炎(AR)患者血清miR-149-5p、Notch1 mRNA表达与调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞(Th)17平衡的关系.方法 选择98例AR患者(AR组)和30例健康体检志愿者(对照组),根据疾病严重程度将AR患者分为轻度组(51例)、中重度组(47例).采用实时荧光定量聚合酶链反应检测血清miR-149-5p、Notch1 mRNA表达,采用流式法检测外周血中Treg、Th17及其细胞因子.Pearson相关性分析血清miR-149-5p、Notch1 mRNA表达与外周血中Treg、Th17及其细胞因子以及miR-149-5p与Notch1 mRNA表达的相关性.结果 AR组血1(TGF-β1)水平以及外周血Treg细胞、Treg/Th17值低于对照组(P均＜0.05),血清Notch1 mRNA表达,IL-6、IL-17、IL-22、IL-23水平以及外周血Th17细胞高于对照组(P均＜0.05).中重度组血清miR-149-5p表达,IL-10、TGF-β1水平以及外周血Treg细胞、Treg/Th17值低于轻度组(P均＜0.05),血清Notch1 mRNA表达,IL-6、IL-17、IL-22、IL-23水平以及外周血Th17细胞高于轻度组(P均＜0.05).AR组血清miR-149-5p表达与外周血Treg细胞、Treg/Th17值、血清IL-10、TGF-β1水平呈正相关(r分别为0.367、0.539、0.265、0.301,P均＜0.05),与血清IL-6、IL-17、IL-22、IL-23水平以及外周血Th17细胞呈负相关(r分别为-0.289、-0.213、-0.336、-0.243、-0.221,P均＜0.05).Notch1 mRNA表达与外周血Treg细胞、Treg/Th17值、血清IL-10、TGF-β1水平呈负相关(r分别为-0.346、-0.508、-0.281、-0.293,P均＜0.05),与血清IL-6、IL-17、IL-22、IL-23水平以及外周血Th17细胞呈正相关(r分别为0.326、0.241、0.302、0.285、0.237,P均＜0.05).血清miR-149-5p与Notch1 mRNA表达呈负相关(r=-0.550,P＜0.05).结论 AR患者血清miR-149-5p表达下调,Notch1 mRNA表达上调,且与清miR-149-5p表达,白细胞介素(IL)-10、转化生长因子-β AR患者Treg/Th17失衡有关.

目的 基于Notch信号通路探究牡荆素对哮喘模型小鼠的改善作用及机制.方法 采用卵清蛋白与氢氧化铝混悬液腹腔注射和卵清蛋白雾化激发的方法构建哮喘小鼠模型.将哮喘小鼠随机分为模型组、牡荆素组(40 mg/kg)、Notch激活剂组(1 mg/kg Jagged1)、牡荆素+Notch激活剂组(40 mg/kg牡荆素+1 mg/kg Jagged1),每组12只;另取12只小鼠设为对照组.各组小鼠灌胃/腹腔注射相应药物或生理盐水,每天1次,连续14 d.末次给药后,检测小鼠静息每分钟通气量(VE)、呼气峰流速(PEF),观察肺组织病理形态并检测纤维化变性情况,测定外周血中辅助性T细胞17(Th17)、调节性T细胞(Treg)比例并计算Th17/Treg值,测定血清中白细胞介素18(IL-18)、IL-6、IL-17、IL-10水平,检测肺组织中Notch1、Delta样配体4(DLL4)、发状分裂相关增强子1(Hes1)蛋白表达.结果 与对照组比较,模型组小鼠肺组织发生严重病理损伤及炎症细胞浸润;VE、PEF、外周血中Treg细胞比例、血清中IL-10水平均显著降低(P＜0.05);肺组织中胶原容积分数(CVF),外周血中Th17细胞比例、Th17/Treg值,血清中IL-18、IL-6、IL-17水平,肺组织中Notch1、DLL4、Hes1蛋白表达水平均显著升高(P＜0.05).与模型组比较,牡荆素组小鼠肺组织病理损伤明显改善,上述指标变化趋势被显著逆转(P＜0.05),且Notch激活剂Jagged1可显著逆转牡荆素对哮喘小鼠的上述药理功效(P＜0.05).结论 牡荆素可通过抑制Notch信号通路,改善哮喘小鼠肺功能、Th17/Treg免疫失衡及炎症反应,减轻肺组织病理损伤及纤维化.

目的:探讨活血消瘿方(HXXYF)调控Notch/调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)通路对桥本甲状腺炎(HT)大鼠甲状腺功能和病理形态的影响.方法:将84只大鼠随机分为对照组(NC组)、模型组(Model组)、低剂量HXXYF组(HXXYF-L组,0.5 g/kg)、高剂量HXXYF组(HXXYF-H组,2 g/kg)、左旋甲状腺素钠组(LTSD组,0.1 mg/kg)、Jagged1(Notch激活剂)组(0.67 mg/kg Jagged1)、HXXYF-H+Jagged1组(2 g/kg+0.67 mg/kg),每组12只.除NC组外,其他组大鼠均构建HT模型.全部造模成功后,进行给药处理,1次/d,持续4周.ELISA法检测大鼠血清中游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、白细胞介素(IL)-17、IL-10水平;流式细胞术检测大鼠外周血中Treg、Th17比例;HE染色检测大鼠甲状腺组织病理变化;Western blotting检测甲状腺组织中叉头框蛋白P3(Foxp3)、维甲酸相关孤核受体γt(RORγt)、Notch1蛋白表达.结果:与NC组比较,Model组大鼠甲状腺组织病理损伤严重,FT3、FT4、IL-10水平,Treg比例,Foxp3蛋白表达均降低(P＜0.05),TSH、TPOAb、TGAb、IL-17水平,Th17比例,RORγt、Notch1蛋白表达均升高(P＜0.05);与Model组比较,HXXYF-L组、HXXYF-H组、LTSD组大鼠甲状腺组织病理损伤均减轻,FT3、FT4、IL-10水平,Treg比例,Foxp3蛋白表达均升高(P＜0.05),TSH、TPOAb、TGAb、IL-17水平,Th17比例,RORγt、Notch1蛋白表达均降低(P＜0.05),Jagged1组对应指标变化趋势与上述相反(P＜0.05);Jagged1减弱了高剂量HXXYF对HT大鼠甲状腺功能和病理形态的改善作用.结论:HXXYF可能通过抑制Notch通路来调节Treg/Th17平衡进而改善HT大鼠甲状腺功能和病理形态.

目的:基于Notch信号轴探究柚皮素对支气管哮喘(BA)小鼠辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)平衡的影响,并初步探究其作用机制.方法:将C57BL/6小鼠建立BA模型,随机分为模型组、柚皮素组(75 mg/kg)、γ-分泌酶抑制剂(DAPT,Notch1配体抑制剂)组(5μmol/L)、Notch配体-Jagged1过表达(ad-Jagged1)组(20μl/只)、ad-Jagged1阴性对照(ad-NC)组,每组15只,另取15只正常小鼠作为对照组.检测小鼠肺功能、支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症细胞数、IL-17、IL-22、IL-10、TGF-β水平及外周血Th17/Treg;HE染色观察肺组织变化;免疫组化检测Th17转录因子-RoRγt、Treg转录因子-Foxp3阳性表达;Western blot检测Jagged1、Notch1、RoRγt、Foxp3、TGF-β、毛状蛋白(Hes1)、核转录抑制因子(RBPJ)、IL-17蛋白表达.结果:与正常对照组相比,模型组小鼠肺功能减弱,肺组织炎症损伤加重,BALF中炎症细胞增加,Th17/Treg升高,Th17介导的促炎途径Notch1/RBPJ/IL-17/RoRγt相关蛋白表达升高,而Treg介导的抗炎途径Jagged1/TGF-β/Hes1/Foxp3相关蛋白表达降低(P<0.05).与模型组相比,柚皮素、DAPT、ad-Jagged1均可缓解BA小鼠肺功能减弱及炎症浸润,柚皮素不仅可抑制Th17介导的促炎途径Notch1/RBPJ/IL-17/RoRγt,还可上调Treg介导的抗炎途径Jagged1/TGF-β/Hes1/Foxp3活化,调节Th17/Treg平衡(P<0.05);DAPT仅能通过抑制Th17介导的促炎途径Notch1/RBPJ/IL-17/RoRγt调节Th17/Treg平衡(P<0.05);ad-Jagged1仅能通过上调Treg介导的抗炎途径Jagged1/TGF-β/Hes1/Foxp3活化调节Th17/Treg平衡(P<0.05).结论:柚皮素可通过调控Notch信号相关配体,即抑制Notch1、上调Jagged1,维持Th17/Treg介导的促炎及抗炎反应平衡,缓解BA病理损伤.

Notch家族是多细胞生物发育过程中一类高度保守的、十分重要的跨膜信号蛋白,通过与相邻细胞之间的相互作用,在细胞增殖、分化、凋亡中发挥着关键作用.调节性T细胞(Treg)及辅助性T细胞17(Th17)是目前发现的一类新型CD4+T细胞亚群,在生理状态下,两者可通过分泌多种细胞因子来调节机体免疫的平衡.近年来,越来越多的研究发现Notch信号通路通过调控Treg、Th17细胞参与机体多种疾病的发生.本文就Notch信号通路在血液系统疾病、自身免疫系统疾病等疾病中对Treg/Th17细胞调控机制的研究进展作一简要综述.

初始CD4 +T细胞根据在不同转录因子和细胞因子的作用下可分化为不同的辅助性T细胞亚群.CD4 +CD25 +CD127dim/-调节性T细胞( Tregs)高表达转录因子FoxP3,主要通过分泌白细胞介素( IL)-10和IL-35抑制免疫应答;Th17细胞表达维甲酸相关孤独核受体γt(尚罕见,RORγt),可分泌 IL-17和IL-22促进炎症应答[1].冠心病患者中存在 Tregs和 Th17 细胞失衡[2], Notch 信号通路在丙型肝炎[3]、免疫性血小板减少症[4]、哮喘等[5]疾病中可调控Tregs和Th17细胞的失衡,但尚罕见此调控作用在冠心病中的研究.因此,我们观察Notch 信号通路对冠心病患者中Tregs和Th17 细胞比例和功能的影响,旨在探索此调控过程在冠心病中的作用.

目的 探讨龙胆泻肝汤(Longdan Xiegan Decoction,LXD)对实验性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis,EAU)大鼠Notch信号通路活化的抑制作用及其对辅助性T细胞17(T helper 17,Th17)和调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)表达水平的影响.方法 随机将雌性Lewis大鼠分为正常对照(NC)组、EAU模型组、LXD干预组.EAU模型组和LXD干预组大鼠诱导EAU,免疫后LXD干预组大鼠每天给予LXD灌胃处理,EAU模型组大鼠给予等量生理盐水灌胃.免疫后12d观察大鼠眼部炎症表现,取三组大鼠眼球进行病理切片,观察病理学变化;实时荧光定量PCR(quantitative polymerase chain reaction,QT-PCR)和酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测免疫后12 d三组大鼠脾脏、淋巴结及眼组织中Notch1、DLL4、白细胞介素10(interleukin 10,IL-10)和IL-17 mRNA及蛋白的表达;流式细胞仪检测三组大鼠各组织中Th17、Treg细胞的表达.结果 病理检查结果表明,LXD对EAU大鼠眼部组织结构有明显的保护作用.QT-PCR和ELISA检测结果发现,与NC组相比,LXD干预组大鼠脾脏、淋巴结和眼组织中Notch1、DLL4、IL-10、IL-17mRNA和蛋白表达水平均升高,但除IL-10外,其他明显低于EAU模型组(均为P＜0.05);流式细胞仪检测结果发现,EAU模型组大鼠的各组织中Th17/Treg比例均高于NC组,经LXD干预后,Th17细胞表达水平下降,Treg表达水平升高,两者比例趋向平衡.结论 LXD可有效降低EAU大鼠脾脏、淋巴结、眼组织中Notch1、DLL4、IL-10和IL-17 mRNA和蛋白的表达水平,改善Th17/Treg细胞比例的平衡,从而有效减轻EAU大鼠的眼部炎症,保护眼部组织结构,调节全身及眼部的免疫状态.