罗氟司特（roflumilast）是一种选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）4抑制剂。本文综述了罗氟司特治疗支气管哮喘的药理基础以及基础研究和临床研究的现状，分析了研究的缺陷与不足，并探讨了其应用前景。

目的:分析总结硬皮病肾危象合并肺动脉高压（SRC-PAH）患者的特点。方法:回顾分析2012年1月至2020年10月北京协和医院住院的472例SSc患者中SRC-PAH患者的特点。结果:13例SRC-PAH患者中，1例皮肤受累为局限型、12例为弥漫型。5例患者肾危象发生在PAH之前，4例患者PAH发生在肾危象之前，其余4例二者同时被发现。其中11例患者存在雷诺现象，7例出现消化道出血，6例出现肺水肿，3例有毛细血管扩张。12例ANA阳性，4例抗Scl-70抗体阳性。11例患者N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>1 400 ng/L。2例患者合并血栓性微血管病（TMA）。13例患者中，3例患者住院期间死亡；2例失访；2例在随诊5年内死亡；6例患者存活，其中4例规律透析患者中的1例已脱离透析。结论:硬皮病患者中，SRC的发生可以早于、晚于或同时与SSc-PAH发生；患者可能有更高的NT-proBNP及消化道出血的发生率。磷酸二酯酶5抑制剂及内皮素受体拮抗剂的应用可能有益。

白癜风是一种皮肤黏膜色素脱失为特征的获得性自身免疫性皮肤病。炎症细胞因子，如干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-17、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、IL-21、IL-33、磷酸二酯酶(PDE)-4及转化生长因子(TGF)-β，在该病的进展中起着重要的作用，特别是IFN-γ/趋化因子配体(CXCL)10轴。近年来，靶向治疗通过调节与白癜风发病机制相关的细胞因子及其相应受体，对其治疗发挥了重要作用，JAK抑制剂及其与光疗联合治疗已被临床证实具有较好的治疗前景。本文全面评估各种生物制剂在白癜风治疗中的疗效和个体化用药选择，以期为临床药物治疗决策提供参考。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）当前治疗方法相对有限，无法满足所有患者的治疗需求。环核苷酸磷酸二酯酶3/4（cyclic nucleotide phosphodiesterases 3/4，PDE3/4）抑制剂的代表药物Ensifentrine（研发代号RPL554）在治疗慢阻肺方面不断取得进展，需及时总结归纳。本文围绕Ensifentrine的化学结构、药物代谢动力学、作用机制、有效性、安全性等方面，归纳总结临床研究进展，并提出临床方面的应用意见和研究展望。

目的:回顾性比较PDE3抑制剂奥普利农和米力农的临床疗效。方法:收集2018至2022年苏州大学附属儿童医院心胸外科体外循环下新生儿先心病双心室纠治术后患儿41例，其中奥普利农组25例，米力农组16例，总结并研究患儿肾功能、心脏功能改善及心律失常发生率。结果:两组术后1天射血分数(EF)均下降( P<0.01)；术后4天奥普利农组EF较术后1天显著升高( P<0.01)，米力农组较术后1天升高( P<0.05)，且同期奥普利农组EF较米力农组显著升高( P<0.01)；米力农组术后7天EF较术后4天继续升高( P<0.01)，但两组间比较差异无统计学意义；远期随访发现奥普利农组术后7天EF较远期差异无统计学意义( P>0.05)，而米力农组远期EF高于术后7天( P<0.05)。奥普力农组术后4、7天肌酐水平持续下降( P<0.01， P<0.05)；米力农组术后4天较术后1天肌酐水平下降显著( P<0.01)，术后7天较术后4天下降不明显；术后7天奥普利农组肌酐水平较米力农组更低( P<0.05)。患儿心律失常发生率奥普利农组比值稍降；而米力农组无变化。 结论:奥普利农改善新生儿先心病双心室纠治术后心功能效果优于米力农，且恢复至正常心功能时间更短；在肾功能保护方面，奥普利农强于米力农，且奥普利农对于肾脏保护作用持续时间较长；心律失常发生率方面两种药物差异无统计学意义。

患者男,18岁.面部肿胀逐渐加重不伴痛痒感3年.曾于多家医院反复诊治,先后口服多西环素、异维A酸等药物效果不佳.皮损组织病理示:毛囊上皮细胞轻度水肿,组织略疏松.真皮浅层血管、毛囊周围少许淋巴细胞浸润,阿新兰染色:真皮内胶原间少许黏蛋白沉积.免疫组织化学染色:真皮浅中层D2-40染色可见明显淋巴管扩张,CD31血管内皮阳性表达.结合临床诊断为Morbihan病,给予PDE-4抑制剂阿普米司特口服,治疗1周开始起效,2周后肿胀明显缓解,1个月后红斑、丘疹明显消退.

磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥.大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高cAMP含量,增强其下游效应,从而改善中枢神经系统疾病的发生和发展.PDE4抑制剂可提高长时程增强效应、海马神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和记忆相关Arc基因的表达,从而改善认知和记忆障碍以及阿尔茨海默病样症状;通过减轻α-突触核蛋白诱导的细胞毒性,增加miR-124-3p对细胞活性的作用而抵抗帕金森病的发生发展;可激活cAMP/PKA/CREB通路,从而减弱神经炎症和氧化应激,增强神经可塑性,改善精神分裂症;通过抑制海马的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路降低小胶质细胞激活和IL-1β产生,下调HMGB1/RAGE信号通路和抑制炎症因子,在抑郁症中发挥作用;通过减少小脑神经胶质细胞损伤,增加伤害性感受阈值,改善相互学习和记忆缺陷,从而在孤独症谱系障碍的治疗中发挥作用;通过调节cAMP含量影响脆性X智力低下蛋白表达,有望应用于脆性X染色体综合征治疗;促进少突胶质祖细胞分化并增强髓鞘形成而影响多发性硬化症治疗.PDE4与双向情感障碍也有关,可能作为治疗靶点之一.目前还有不少PDE4抑制剂处于中枢神经系统疾病的临床试验阶段.本文综述了PDE4抑制剂治疗中枢神经系统疾病的基础研究和临床试验进展,以期为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新的思路,为中枢神经系统药物的研发提供新策略.

我们的既往研究已显示磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对大鼠中脑动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)后的神经元损伤具有保护作用.然而,PDE4对脑水肿和星形胶质细胞肿胀的影响尚不清楚.在本研究中,我们发现通过Roflumilast(Roflu)抑制PDE4可以减轻大鼠缺血再灌注后的脑水肿、降低脑组织含水量.Roflu减少了水通道蛋白4(AQP4)的表达,而磷酸化蛋白激酶B(Akt)和叉头框蛋白O3a(FoxO3a)的水平增加.此外,Roflu减少原代星形胶质细胞在糖氧剥夺/再灌注(OGD/R)后的细胞体积和AQP4的表达.同样,PDE4B敲低显示出与PDE4抑制相似的作用;而PDE4B过表达可以减少PDE4B敲低对AQP4表达的抑制作用.本研究还发现,Roflu对AQP4表达和细胞体积的影响可以被Akt抑制剂MK2206阻断.神经炎症和星形胶质细胞激活是在卒中病理生理的机制之一,所以本研究用白细胞介素-1β(IL-1β)处理原代星形胶质细胞.结果显示,经IL-1β处理的星形胶质细胞表现出AQP4和磷酸化Akt及FoxO3a减少.Roflu显著降低了 AQP4表达,这伴随着Akt和FoxO3a磷酸化的增加.此外,FoxO3a的过表达部分逆转了 Roflu对AQP4表达的影响.本研究结果显示,PDE4抑制通过Akt/FoxO3a/AQP4通路限制了缺血诱导的脑水肿和星形胶质细胞肿胀.PDE4是脑缺血后脑水肿的一个有潜力的干预目标.

目的:系统评价PDE4抑制剂治疗哮喘患者的疗效及安全性,为该类药物的临床应用提供循证参考.方法:检索PubMed、Embase、Cochrane Library和知网等中英文数据库,检索时间均为建库至2023年8月.按照纳排标准筛选文献,进行方法学质量评价后提取相关资料,应用RevMan 5.4软件进行Meta分析,亚组分析研究不同治疗方案、对照组、剂量和疾病类型对临床疗效的影响.结果:纳入31项随机对照研究(randomized controlled trials,RCTs),共计9 121例患者.Meta分析结果提示,罗氟司特组可以显著提高临床有效率[OR=5.87,95％CI:(3.21,10.72)];改善第1秒用力呼气容积[MD=0.06,95％CI:(0.02,0.11)]、呼气流量峰值[MD=0.53,95％CI:(0.28,0.78)];降低白细胞介素17[MD=-6.34,95％CI:(-9.99,-2.70)]、肿瘤坏死因子α[MD=-0.14,95％CI:(-0.23,-0.05)],同时也增加了不良事件的风险如头痛[OR=3.66,95％CI:(2.26,5.93)]、腹泻[OR=4.57,95％CI:(2.24,9.35)]、呕吐[OR=5.61,95％CI:(2.96,10.63)].此外,研究在改善用力肺活量方面差异未见统计学意义(P＞0.05).结论:罗氟司特可有效改善肺功能,具有抗炎、改善气道重塑作用,支气管哮喘患者可从罗氟司特治疗中获益.

目的 采用G蛋白偶联受体及酶活检测实验方法,探究痹祺胶囊对类风湿性关节炎关键靶点的调节作用,明确其作用机制.方法 选取与抑制滑膜炎症相关的靶点[环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)、核因子-κB(nuclear factor-KB,NF-κB)、趋化因子受体 4(C-C chemokine receptor type 4,CCR4)],与抑制血管翳生成相关的靶点[血管内皮生长因子受体(vascularendothelial growth factorreceptor2,VEGFR2/KDR)],与抑制基质降解相关的受体[基质金属蛋白酶-3(matrixmetalloproteinase-3,MMP-3)],以及与活血相关的靶点[凝血酶、磷酸二酯酶(cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase,PDE3A)、肾上腺素受体 α1(alpha-1A adrenergic receptor,ADRA1A)]为研究载体,通过胞内钙离子荧光和酶抑制剂检测技术评价痹祺胶囊中19个主要单体成分对受体的拮抗作用以及对酶的抑制活性.结果 19个化合物中,士的宁、党参炔苷、茯苓酸、丹参素、丹参酮ⅡA、丹酚酸B、迷迭香酸、人参皂苷Rb1、阿魏酸、藁本内酯、牛膝皂苷D可显著抑制COX-2活性;马钱子碱、士的宁、党参炔苷、白术内酯Ⅲ、茯苓酸、丹参素、丹参酮ⅡA、丹酚酸B、迷迭香酸、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、藁本内酯、蜕皮甾酮、甘草苷可显著抑制NOS活性;丹参素、迷迭香酸、丹酚酸B对NF-κB有较好拮抗作用;藁本内酯、牛膝皂苷Ⅳ、甘草次酸可拮抗CCR4;茯苓酸、牛膝皂苷Ⅳ、丹酚酸B、藁本内酯、甘草次酸能抑制VEGFR2/KDR;党参炔苷、丹参素、丹酚酸B、迷迭香酸、藁本内酯可抑制MMP-3活性;丹参素、丹参酮ⅡA、阿魏酸可抑制凝血酶活性,迷迭香酸、丹酚酸B、藁本内酯、甘草苷可抑制PDE3A活性;马钱子碱、士的宁、藁本内酯、牛膝皂苷Ⅳ、甘草次酸可拮抗ADRA1A.结论 痹祺胶囊可能通过干预COX-2、NOS、NF-κB、CCR4、VEGFR2/KDR、MMP-3、凝血酶、PDE3A及ADRA1A等关键靶点,发挥抗炎止痛、抑制血管翳形成及基质降解、活血作用,进而起到治疗类风湿性关节炎的药效作用.其药效物质基础可能为马钱子碱、士的宁、党参炔苷、白术内酯Ⅲ、茯苓酸、丹参素、迷迭香酸、阿魏酸、丹参酮ⅡA、丹酚酸B、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、藁本内酯、蜕皮甾酮、牛膝皂苷D、甘草次酸、甘草苷.