目的:探讨在产前诊断中因不同指征进行染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)技术检出Xp22.31微缺失的临床意义。方法:选取2020年1月至2023年6月于临沂市妇幼保健院因不同产前指征进行羊水穿刺行CMA检测和核型分析的4319例孕妇作为研究对象，经羊膜腔穿刺术采集胎儿羊水后进行核型分析，并应用CMA对胎儿DNA进行拷贝数变异(copy number variation，CNV)检测。通过DGV、DECIPHER、ClinGen、OMIM等数据库检索分析CNVs的致病性。结果:4319例孕妇中通过CMA技术共检测出9例染色体Xp22.31微缺失的胎儿(男性8例，女性1例)，检出率为0.208%，但是9例胎儿的染色体核型结果均正常。缺失的位置在ChrX：6，118，055－8，135，644区域内，片段大小在871 Kb ～1.71 Mb之间。该缺失区域与OMIM数据库、DECIPHER数据库和GeneReview收录的X连锁鱼鳞病(OMIM#308100)重叠。在8例男性缺失携带者中，5名胎儿选择终止妊娠，2名胎儿出生，表现为鱼鳞病，无神经发育异常，1人失访。结论:CMA技术不仅可检测全基因组范围内的CNV，还可快速产前诊断X连锁鱼鳞病，对X连锁鱼鳞病的产前诊断具有重要意义。

目的:对1例X连锁鱼鳞病(X-linked ichthyosis，XLI)合并杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)的患儿及其家系成员进行遗传学分析，明确其致病原因。方法:采集先证者及其父母的外周血样，提取DNA，对先证者进行全外显子测序(whole exome sequencing，WES)。应用多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)分别检测患儿的 STS与 DMD基因。 结果:检测发现患儿携带 STS基因半合子缺失及 DMD基因第48 ～ 54外显子区域的半合子缺失。 结论:先证者同时患有XLI与DMD，非常罕见。

目的:探讨妊娠中期孕妇血清游离雌三醇（uE 3）水平对X连锁鱼鳞病（XLI）患儿的预警作用。 方法:收集2016年9月至2021年6月于河南省人民医院和潍坊医学院附属医院行产前诊断提示Xp22.31微缺失（XLI的典型表现）的胎儿56例，同期确诊为21三体综合征的胎儿70例及18三体综合征的胎儿26例，回顾性分析孕妇妊娠中期的血清学筛查资料，包括游离雌三醇（uE 3）、甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的中位数倍数（MoM）值。采用羊水细胞染色体核型分析和基因组拷贝数变异（CNV）检测对Xp22.31微缺失胎儿进行产前诊断并行家系成员验证及致病性分析，并随访母儿结局。 结果:56例妊娠Xp22.31微缺失胎儿的孕妇中，43例行妊娠中期血清学筛查，其中42例异常（男性胎儿39例，女性胎儿3例）。39例男性胎儿母亲的血清uE 3的MoM值［0.06（0.00~0.21）］低于正常值，且显著低于21三体综合征胎儿［0.71（0.26~1.27）］及18三体综合征胎儿［0.36（0.15~0.84）］，差异有统计学意义（ Z=99.96， P<0.001）；其AFP、hCG的MoM值均在正常值范围内。56例携带Xp22.31微缺失的胎儿中，男性胎儿45例，女性胎儿11例，缺失片段均累及STS基因。家系验证分析发现，遗传自母亲（49例）或父亲（1例）者占89%（50/56），新发突变占11%（6/56）。随访发现，56例中活产48例（男性38例，女性10例），引产8例（男性7例，女性1例）。38例男性新生儿中，37例于1~3月龄出现皮肤鳞屑样变，1例随访至出生后4个月无临床表现；10例女性新生儿无明显临床表现。 结论:孕妇血清学筛查uE 3的MoM值显著降低可能提示男性胎儿患XLI的风险增加。对于孕妇血清学筛查uE 3水平偏低或者有XLI家族史的孕妇，除进行染色体核型分析外，建议联合基因组CNV检测进行产前诊断。

鱼鳞病是一种以全身性皮肤干燥、粗糙,伴有鱼鳞状皮屑为主要表现的遗传性角化障碍性皮肤病,可伴有眼部异常.目前关于鱼鳞病皮肤真菌感染的研究很多,但合并眼部真菌感染的病例却鲜见报道.本文将对一例反复发作真菌性角膜炎(FK)的X连锁隐性遗传性鱼鳞病患者进行报告,以期为临床对此类疾病的早期诊治提供参考.

目的:对1 例X连锁隐性遗传鱼鳞病合并隐睾的患儿及其家系成员进行遗传学分析,探讨其致病原因.方法:对患儿及其家庭成员进行常规染色体G显带核型分析和低深度全基因组拷贝数变异测序分析(CNV-seq).结果:染色体核型分析未见明显异常.CNV-seq检测发现患儿及哥哥和母亲的X染色体p22.33-p22.31 处缺失 5.28Mb区域,该片段包含Xp22.31 recurrent region(includes STS)全部.结论:患儿X染色体拷贝数变异遗传自其母亲,Xp22.31 缺失是该患儿异常表型的遗传学病因.

CHILD 综合征(congenital hemidysplasia with ichthyosiform nevus and limb defects syndrome,CHILD syndrome)是一种罕见的X连锁显性遗传病,具有男性致死的特点.其主要的临床表现是先天性偏侧发育不良、鱼鳞病样痣及身体缺陷,多数患者为右侧受累.该病由还原性辅酶Ⅰ类固醇脱氢酶样蛋白(nicotinamide adenin-edinucleotide phosphate steroid dehydrogenase-like protein,NSDHL)基因突变导致3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase,3β-HSD)功能丧失引起,而该酶为合成胆固醇的关键酶,会引起胆固醇合成障碍及有毒物质的堆积.本文就CHILD综合征的临床表现、致病基因、发病机制、遗传、鉴别诊断、治疗等进行综述.

目的:分析 4 例X连锁隐性遗传性鱼鳞病(X-linked ichthyosis,XLI)患者的临床表现及遗传变异.方法:从中国汉族人群收集XLI患者,记录临床特征及家系信息,通过全外显子组测序分析患者基因上的单核苷酸变异(SNV)、插入和缺失(INDEL)及拷贝数变异(CNV).结果:共收集 4 例XLI患者,均检测到STS基因缺失.其中 1 例患者同时伴有一个已报道的FLG基因无义突变:c.5368C>T(p.Gln1790Ter),该患者表现类似表皮松解性鱼鳞病症状.结论:XLI临床表现差异较大,全外显子组测序是一种诊断XLI的有效方法.携带FLG基因突变的XLI患者倾向于更重的临床表现.

目的 对2个X-性连锁鱼鳞病(X-linked ichthyosis,XLI)家系进行基因检测及胎儿产前诊断. 方法 应用染色体核型分析、细菌人工染色体标记-磁珠鉴别/分离技术(bacterial artificial chromosomes on-BeadsTM,BoBs)、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术和微阵列单核苷酸多态性芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)技术,对未知鱼鳞病家族史的家系1和已知鱼鳞病家族史的家系2的羊水及外周血标本进行基因检测及胎儿产前分子诊断,并收集相关临床资料. 结果 (1)家系1:产前BoBs方法检测到家系1胎儿(Ⅳ-12)XC1探针为0.36～0.50,提示存在微缺失.孕妇(Ⅲ13) SNP-array检测结果显示Xp22.31区域存在1.68 Mb拷贝数缺失,丢失4个在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)基因(分别为HDHD1、STS、VCX和PNPLA4).胎儿SNP-array结果为arr[hg 19]Xp22.31(6 455 151-8 135 644)×0,提示缺失遗传自母亲.FISH分析的结果证实胎儿STS基因缺失,核型结果为46,XY.孕妇表妹(Ⅲ-21)及表外甥(Ⅳ-14)同样存在STS基因缺失,缺失大小与孕妇及胎儿一致.结果 Ⅳ-12足月剖宫产出生,出生时皮肤未见异常,生后1周腹部出现白色鳞屑广泛附着,天气干燥时症状加重.对该例婴儿随访至8月龄,未发现其他临床症状.(2)家系2:SNParray结果显示,孕妇(Ⅲ-21)、先证者(Ⅳ-16)及胎儿(Ⅳ-17)在Xp22.31区域存在1.2 Mb拷贝数缺失,丢失4个OMIM基因(分别为HDHD1、STS、VCX和PNPLA4).FISH结果验证家系2胎儿STS基因缺失.胎儿核型结果为46,XY.结果Ⅳ-17足月剖宫产出生,出生时皮肤未见异常;至10日龄时,腹部出现白色鳞屑广泛附着.对该例婴儿随访至4个月,未发现其他临床症状. 结论 联合运用BoBs、FISH和SNP-array等分子遗传学技术有助于XLI的诊断及遗传咨询.

目的 分析1个X-连锁隐性遗传性鱼鳞病(X-linked ichthyosis,XLI)家系的致病基因.方法 收集1个XLI家系4例患者及21例表型正常者外周血,提取基因组DNA后,采用微阵列比较基因组杂交技术检测4例患者基因组重复或缺失,采用二代测序法检测先证者基因突变情况,采用实时荧光定量PCR技术对该家系4例患者、21例表型正常者及100例健康对照组人群胎盘类固醇硫酸酯酶(placental steroid sulfatase,STS)基因可疑突变进行验证.结果 微阵列比较基因组杂交技术显示XLI家系4例患者均未检测到与XLI相关的200 kb以上基因组重复或缺失;二代测序结果显示先证者STS基因第10外显子缺失突变;实时荧光定量PCR结果示4例患者STS基因第10外显子为半合子缺失突变,Ⅲ:3、Ⅲ:4、Ⅲ:8及Ⅳ:5 STS基因第10外显子为杂合缺失突变,该家系余成员及100例健康对照人群均未发现STS基因第10外显子缺失突变.结论 STS基因第10外显子缺失突变可能是该XLI家系的致病机制,二代测序联合荧光定量PCR是XLI家系致病基因诊断的准确、高效方法.

目的 探讨低深度全基因组测序技术检测拷贝数变异(CNV)在缺失型X连锁鱼鳞病(XLI)基因诊断及产前诊断中的应用价值和意义.方法 收集2018年在郑州大学第一附属医院行CNV检测的3616例案例资料及7例鱼鳞病患者或家系单基因检测资料.3616例样本包括2891例孕妇产前检测样本(主要为羊水,部分为胎儿绒毛,极少数为脐血样本)和725例其他受试者的外周血检测样本.分别提取羊水细胞和外周血等基因组DNA,应用低深度全基因组测序CNV检测技术(CNV-Seq)检测受试者DNA.定量PCR(qPCR)及单核苷酸多态性(SNP)-比较基因组杂交(CGH)微阵列法验证CNV-Seq检出的CNV.参考人群多态性数据库DGV、病例数据库DECIPHER、基因剂量效应数据库ClinGen、人类孟德尔遗传在线数据库OMIM等分析检出的CNV致病性.结果 3616例CNV检测案例中,6例孕妇产前检测样本存在Xp22.31缺失,包括5例男性胎儿和1例女性胎儿.检出的Xp22.31缺失片段覆盖XLI(主效基因STS)区域.经胎儿父母CNV验证,其中2例为自发突变,4例为父源或母源遗传.qPCR验证此6例胎儿,其中1例女性胎儿为STS基因完全杂合缺失携带者,5例男性胎儿STS基因完全缺失.SNP-CGH微阵列法验证1例女性胎儿杂合Xp22.31缺失携带者,结果与CNV检测结果一致.7例鱼鳞病患者进行鱼鳞病基因panel检测显示,丑角样鱼鳞病1例,寻常型鱼鳞病2例,XLI 3例,未找到致病基因突变1例.对其中2例缺失型XLI患者进行CNV检测显示,存在Xp22.31缺失.此外,3616例CNV测序案例中发现16例存在Xp22.31重复,但均为正常表型个体或胎儿.结论 CNV-Seq检测技术稳定可靠,能够筛查全基因组范围内的CNVs,可用于缺失型XLI的基因诊断及产前诊断.包含STS基因的Xp22.31片段缺失可导致XLI,而含STS基因的Xp22.31片段重复为多态性变异可能性大.