目的:探讨核型分析及基于二代测序技术的基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-Seq)对于超声异常胎儿的诊断价值。方法:采用CNV-Seq及核型分析技术检测201例超声异常胎儿的羊水标本。结果:在201例样本中，染色体核型分析检出17例异常核型(8.46%)，包括非整倍体异常15例(7.46%)，其中21三体7例、18三体4例、其他4例。71.43%的21三体胎儿超声表现为不同程度的脑室扩张或合并其他超声异常，75%的18三体胎儿超声表现为脉络丛囊肿；两种检测方法有17.64%(3/17)的染色体异常结果存在差异，均为非整倍体的嵌合体。在184例核型分析正常的标本中，CNV-Seq额外检出了11例CNVs(5.98%)，包含6例明确致病性CNVs，5例致病性未知(variants of unknown significance，VOUS)CNVs。结论:不论是胎儿超声软指标高风险还是结构异常，核型分析及CNV-Seq技术相结合的方法进行产前诊断是准确且有效的方法。

目的:对1例反复高热疑似为少汗型外胚层发育不良的患儿进行基因检测，以明确其病因。方法:应用医学全外显子组测序技术(whole exome sequencing，WES)检测患者基因组内的单核苷酸变异，用低深度全基因组测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing，CNV-seq)对WES检测的结果进行验证，应用PCR和实时荧光定量PCR技术检测患者及母亲 EDA基因第3～8外显子的缺失情况。 结果:WES检测提示患儿chrX：69 243 016-69 395 730区可能存在半合子缺失。CNV-seq检测提示患儿Xq13.1区存在约0.12 Mb的缺失，缺失范围涉及 EDA基因。PCR检测确认患儿 EDA基因第3～8外显子存在半合子缺失，其母亲未见相同缺失。 结论:患儿为 EDA基因第3～8外显子半合子缺失变异所致的少汗型外胚层发育不良患者，可能为新发变异或其母亲为生殖腺嵌合体。WES和CNV-seq技术对于诊断罕见疾病中具有较高的价值。

对2022年3月北京大学第一医院儿科收治的1例 PAK1基因新生突变相关智力发育障碍伴大头畸形-癫痫发作患儿的临床资料进行回顾性分析，结合国内外文献，分析 PAK1基因致病性及突变特点。患儿，男，4岁8个月，主要临床表现为言语功能受损为著的智力发育障碍和癫痫发作，患儿具有头围大、面长、鼻梁低平等特殊面容。脑电图示双侧前头部慢波增多，醒睡各期左侧尖波、棘慢波、尖慢波发放。头颅磁共振成像示巨脑(双侧大脑半球脑回增大、皮质增厚、白质量多、胼胝体厚，小脑及脑干体积增大)。低深度全基因组测序发现致病性变异为 PAK1 (NM_001128620)4号外显子的新生杂合突变c.361C>A (p.Pro121Thr)。该病例为国内首次报道的 PAK1基因突变相关智力发育障碍伴大头畸形-癫痫发作，明确了该家系中的致病基因，为该家庭进行准确的遗传咨询提供了可能。

目的:探讨一例复发性口腔溃疡患儿的遗传学病因。方法:收集患儿的临床资料，采集患儿及其父母的外周血样，对患儿进行全外显子组测序，并应用低深度全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)技术进行家系验证。结果:患儿为女性，6岁龄，主要表现为反复发热、口腔溃疡、外阴和肛周溃疡。全外显子组测序未发现致病变异，对测序数据进行染色体拷贝数分析发现患儿为嵌合型8号三体，CNV-seq验证其嵌合比例为73%，患儿父母检测均未见异常。结论:确诊了一例以复发性口腔溃疡为首发症状的嵌合型8号三体综合征患儿，丰富了该综合征的表型谱。

目的:对1例超声提示重度胎儿生长受限的胎儿行介入性产前诊断及遗传学分析，探讨相关遗传学病因。方法:对该孕妇行羊膜腔穿刺术，羊水行染色体核型分析和低深度全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)，同时采取父母外周血行CNV-seq验证来源。结果:胎儿羊水染色体核型未见明显异常；CNV-seq检测到其染色体4p16.3-p16.2区域存在至少4.88 Mb拷贝数缺失，涉及Wolf-Hirschhorn综合征，为1类致病突变。父母外周血CNV-seq检测结果未见此缺失，提示胎儿该缺失为新发变异。结论:通过CNV-seq明确了1例重度生长受限胎儿为Wolf-Hirschhorn综合征，明确了病因，指导准确的遗传咨询。

目的:探讨1例2q37缺失综合征患儿的临床及遗传学特征。方法:采集患儿及其父母的外周血样，提取基因组DNA，进行全外显子组及全基因组低深度测序，并采用染色体核型分析及荧光定量PCR对基因组拷贝数异常区域进行验证。结果:测序结果显示患儿在染色体2q37区存在6 Mb的杂合性缺失，涉及 GBX2、LINC01881等98个基因。对其父母的检测提示，该缺失为新发变异。患儿染色体核型分析未发现异常。荧光定量PCR分析结果与测序结果一致。 结论:通过临床及基因测序分析，患儿被诊断为2q37缺失综合征。全外显子组测序结合全基因组低深度测序技术具有高分辨、高通量、高灵敏度等优点，能够显著提高智力障碍、多发畸形及临床疑似综合征患者的诊断率。

目的:探讨限制性胎盘嵌合(confined placental mosaicism, CPM)对无创产前检测(non-invasive prenatal testing, NIPT)以及妊娠结局的影响。方法:应用低深度全基因组测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)和单核苷酸多态性微阵列技术(single nucleotide polymorphism array，SNP-array)对8例NIPT假阳性病例进行胎盘多个位置的遗传学检测，结合临床资料分析CPM对NIPT以及妊娠结局的影响。结果:在8例NIPT假阳性病例中，5例为CPM，分别为9号三体、13三体、21三体、22三体以及X三体CPM；胎盘不同区域的染色体异常比例差异明显(4%～80%)。5例CPM中，2例表现为胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)合并其他超声异常，1例表现为孤立性FGR，其余2例生长发育正常。结论:CPM是NIPT假阳性的重要原因，NIPT对CPM有较高的敏感性；CPM可能与FGR相关。重视CPM对于NIPT检测前后的遗传咨询以及妊娠管理有重要帮助。

目的:探讨1例5q14.3微缺失综合征患儿的临床表型和遗传学病因。方法:应用全外显子组测序技术(whole exome sequencing，WES)及低深度全基因组测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing，CNV-seq)对患儿进行可能致病变异及染色体拷贝数变异(copy number variations，CNVs)分析，对检测到的微小基因组拷贝数异常区域通过实时荧光定量PCR进行验证。结果:患儿主要临床表现包括全面性发育迟缓、癫痫、特殊面容、肌张力低下。WES检测提示患儿chr5：86 564 268-88 119 605区可能存在杂合缺失。CNV-seq检测提示患儿5q14.3区存在大小为4.76 Mb的杂合缺失。对缺失区域内的 MEF2C基因和 RASA1基因应用实时荧光定量PCR进行验证，结果显示 MEF2C基因和 RASA1基因杂合缺失，与测序结果相符。 结论:通过临床及基因测序分析，患儿被诊断为5q14.3微缺失综合征。该患儿的 MEF2C基因单倍体不足可能是导致5q14.3微缺失综合征神经精神发育障碍相关临床表型的主要原因。

目的:评估低深度全基因组测序技术(copy number variations sequencing，CNV-seq)在鼻骨发育不良胎儿遗传学病因中的诊断价值。方法:选择2017年12月至2020年12月本院发现的217例鼻骨发育不良胎儿为研究对象，分为孤立型鼻骨发育不良组及合并其他异常组，进行CNV-Seq检测，并分析拷贝数变异(copy number variations，CNVs)的情况。结果:在217例胎儿中共检出40例异常，异常率为18.4%，其中包括31例非整倍体(14.3%，31/217)和9例CNVs(4.1%，9/217)。孤立组共检出5例21三体(3.5%, 5/144)和2例临床意义未明CNVs(1.4%，2/144)。合并组检出26例非整倍体(35.6%，26/73)，包括19例21三体、6例18三体及1例13三体，另发现5例致病性CNVs(6.8%，5/73)以及2例临床意义未明CNVs(2.7%，2/73)。经卡方检验，两组差异具有统计学意义( P<0.01)。 结论:CNV-Seq技术对于鼻骨发育不良的胎儿的染色体异常具有较高的检出率，尤其在合并其他超声异常的病例中检出非整倍体及致病性CNVs的概率更高。

目的:探讨Y染色体拷贝数变异致性发育异常（DSD）患儿的临床表型和遗传学特点。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年1月至2022年9月收治的3例Y染色体拷贝数变异致DSD患儿的临床资料，应用染色体核型分析、全外显子测序（WES）、低深度全基因组拷贝数变异测序（CNV-seq），荧光原位杂交（FISH）和性腺组织病理活检技术对患儿进行临床分析和遗传学检测。结果:3例患儿就诊年龄分别为12、9、9岁，均表现为身材矮小和性腺发育不良，社会性别均为女。均为正常女童外阴，例1伴脊柱侧弯，余未见明显异常。3例患儿均报告为46，XY核型，WES未发现相关基因变异。CNV-seq确定例1为47，XYY，+Y（2.12），例2为46，XY，+Y（1.6），即Y染色体拷贝数增加。FISH最终确定2例患儿Yq11.2附近断裂后发生重组，为携带拟双着丝粒Y染色体idic（Y）的嵌合体DSD。例1核型重新诠释为mos 47，X，idic（Y）（q11.23）×2［10］/46，X，idic（Y）（q11.23）［50］，例2为45，XO［6］/46，X，idic（Y）（q11.22）［23］/46，X，del（Y）（q11.22）［1］。例3为46，XY，-Y（mos），即Y染色体拷贝数减少，可能为45，XO/46，XY嵌合体。结论:Y染色体拷贝数变异致DSD的女童表现为身材矮小和性腺发育不良，CNV-seq检测到Y染色体拷贝数增加，可采用FISH明确Y染色体结构变异。