对2018年9月新乡医学院第一附属医院儿科确诊的 SLC6A8基因突变致肌酸缺乏综合征(CDS)一家系的临床特征、遗传学和生化特点进行分析。患儿，男，初诊时13岁，因"间断呕吐1年"就诊，对症支持治疗后好转，间隔7个月，再次发病住院确诊。自幼进食少，便秘。12岁始出现呕吐伴严重便秘，间断发作。患儿1岁6个月会走。2岁会叫爸妈，检查时只会说简单句子。很少与父母交流。其兄有严重智力障碍和癫痫。其母存在认知功能障碍，有反复死产和流产史。初诊患儿查体：体质量22 kg(< P3)，身高131 cm(< P3)，头围52 cm，重度智力障碍，表情呆滞，交流困难，宽前额，骨骼肌萎缩，弓形足。头颅磁共振成像示患儿双侧侧脑室轻度对称性扩大。脑磁共振波谱检查示患儿双侧海马未见异常。智力障碍相关基因测序发现，患儿 SLC6A8基因c.626(exon3)-c.627(exon3)delCT半合子突变，其母及兄均携带该变异基因，其父及外祖母均无该基因突变。患儿尿肌酸/肌酐比值增高，胍基乙酸正常，进一步证实 SLC6A8基因新发位点移码突变致CDS。临床上遇到不明原因智力障碍男童，反复出现胃肠道症状，尤其是婴儿期出现喂养困难及生长发育迟缓时，行尿胍基乙酸和肌酸/肌酐比值测定筛查及基因检测可早期诊断CDS。

目的:分析 SMC1A基因变异相关疾病的临床表现及遗传学特点。 方法:总结复旦大学附属儿科医院2018年2月至2022年1月收治的5例 SMC1A基因变异患儿的基本状况、特殊面容、畸形、癫痫、发育、脑电图、头颅影像、基因检测及随访结果，分析其表型及基因型。 结果:5例患儿中女性4例（2例为同胞姐妹），男性1例。1例男性患儿具有典型特殊面容（上睑下垂、连眉、鼻短、鼻孔前倾）及多发畸形（隐睾、房间隔缺损、卵圆孔未闭、小头）。4例女性患儿中2例合并小头畸形，2例合并卵圆孔未闭。4例患儿癫痫发病年龄为2月龄至4岁4月龄，其中3例为局灶性发作、2例为双侧强直阵挛。3例患儿为丛集性发作。1例为轻度发育迟缓，4例为中重度发育迟缓。4例合并癫痫患儿脑电图均异常，3例背景活动变慢，4例为痫样放电（3例为局灶性，1例为广泛性）。1例患儿头颅磁共振成像显示皮质略增厚。5例患儿存在4个 SMC1A基因变异（c.580_587del、c.2699delG、c.3362G>A、c.1486C>T），包括2个移码变异及2个错义变异；3例杂合，2例嵌合（嵌合率分别为17.5%和88.1%）。对5例患儿随访3个月到4年，结果发现2例的癫痫为难治性，5例均有精神运动发育缓慢或停滞、无发育倒退、均有体格生长迟缓。德朗热综合征临床评分为2~6分。1例表型兼具不典型德朗热综合征及发育性癫痫性脑病，1例表型为发育性癫痫性脑病，1例表型为不典型德朗热综合征，另2例（错义变异）患儿表型较轻，为非难治性癫痫及中重度发育迟缓。 结论:SMC1A基因变异患儿均伴有不同程度的发育障碍，多合并以丛集性发作为特点的癫痫、不同程度的特殊外貌及畸形。 SMC1A基因相关疾病的表型异质性大，除德朗热综合征及发育性癫痫性脑病，部分 SMC1A基因错义变异的表型较轻。

报告2例KCNQ2基因突变导致新生儿癫痫伴游走性局灶性发作。患儿均于新生儿期出现惊厥，视频脑电图监测到多灶起始的局灶性发作及游走性发作，多种抗癫痫药治疗效果差，1例5月龄时死亡，1例7月龄停止抽搐，但存在精神发育迟缓。

孕妇 　39岁，因无创产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)提示胎儿4q21.1-q22.3区存在18.2 Mb重复来我院进行产前诊断。在签署知情同意书后，于孕19周接受羊水穿刺，常规进行羊水细胞核型分析，同时进行染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)。羊水核型为46，XN，der(10)。夫妻双方外周血染色体分析，孕妇核型为46，XX，丈夫核型为46，XY, ins(10；4)(q26；q21.3q22)(图1)；其中4q21.3q22片段插入到10q26处，推测为胎儿10号染色体长臂远端增加片段的来源。胎儿的核型被初步确认为：46，XN，der(10) ins(10；4)(q26；q21.3q22)(图2)。羊水细胞CMA结果为：arr[hg19] 4q21.1q22.3(77 749 160-96 054 487)×3; arr[hg19] 10q25.3(115 863 726-116 745 004)×1(图3)。4q21.1q22.3区存在18.31 Mb的重复(图4)；10q25.3区存在0.88 Mb的缺失(图5)。经检索OMIM、DECIPHER、ISCA、DGV等数据库，4号染色体重复未涉及已知综合征，但涉及 FRAS1、ANTXR2、PIGY等65个OMIM基因，其中 ANTXR2基因编码的酶在辅酶Q的合成过程中发挥重要的作用，其纯合突变会导致辅酶Q10缺乏症和多系统萎缩； PIGY基因编码蛋白为GIP-GnT的组成部分，其纯合突变可导致伴有精神发育迟缓的高磷酸酶症。综合文献报道，该片段重复与语言发育迟缓、运动发育迟缓、癫痫及自闭症等有关，判断为致病变异。10q25.3区的微缺失未涉及已知综合征。

遗传性神经递质病是一组罕见的神经系统疾病，多在儿童时期起病，是由神经递质或其合成过程中必需的辅助因子合成、分解或转运缺陷引起，分为原发性和继发性疾病。原发性遗传性神经递质病临床表型包括发育迟缓、运动障碍、精神分裂症和癫痫等，其中癫痫是其主要临床表型。γ氨基丁酸、谷氨酸、乙酰胆碱、生物胺等神经递质均参与了癫痫的发生。原发性遗传性神经递质代谢紊乱相关癫痫表型多样，从轻微表型到严重的早发性癫痫性脑病不等。如果癫痫患儿有以下特征，应怀疑遗传性神经递质病：(1)早发性癫痫性脑病伴发育障碍、自主神经功能障碍或运动障碍；(2)频繁出现特殊的脑电图模式，包括暴发抑制、高度节律失调、弥漫性、局灶性或多灶性放电；(3)头颅影像学提示代谢毒性的疾病特征；(4)脑脊液中检测到特异性的生物标志物。对于遗传性神经递质病的早期识别与诊治，在降低发病率、死亡率及改善预后方面有重大意义。

回顾性分析2020年12月甘肃省人民医院儿科收治的1例伴畸形面相和上睑下垂的智力发育障碍(IDDDFP)患儿的临床资料并复习相关文献。患儿，女，6月龄，出生体质量2.8 kg，肌张力低下，发育落后；眼裂狭小，眼睑稍下垂；六指畸形。全外显子测序显示患儿 BRPF1基因c．1631G>A(p.Trp544Ter)杂合致病变异，为IDDDFP相关的新发突变，且符合患儿表型与遗传模式。共检索到6篇文献共27例IDDDFP患者，包括4个家系。患者表现为不同程度智力残疾和面部畸形、精神运动和语言发育迟缓、癫痫等临床特征。当患儿表现为智力障碍、眼睑下垂、精神运动和语言发育迟缓、癫痫等时，需考虑IDDDFP，基因测序可明确诊断。

目的:探讨小头畸形-癫痫-发育迟缓（microcephaly-seizures-development delay，MCSZ）综合征的临床表现和遗传学病因。方法:对2018年6月在本院就诊的1个MCSZ家系中患儿及其父母行全基因外显子组测序和生物信息学分析，将所得的致病性变异用Sanger测序法验证。明确患儿的分子诊断后，对该家系2020年再妊娠胎儿行产前基因诊断。并通过文献复习，总结和分析国内外已报道的MCSZ综合征病例的临床特征及遗传学特点。结果:（1）本病例：患儿女性，8月龄，因“头围小，反复抽搐”收入院，临床表现为小头畸形、多发性癫痫、精神发育迟缓。听觉诱发电位示左侧耳神经通路中度损害，全外显子组测序发现患儿存在 PNKP基因复合杂合变异。其中致病性c.199-10_203delinsTCTGAGGGGT变异遗传自父亲，可能致病性c.1505C>T（p.P502>L）变异遗传自母亲，两变异均为文献未报道的变异。结合临床表现考虑遗传学病因为 PNKP基因复合杂合变异。该家系再孕胎儿未遗传来自父母的 PNKP基因变异，夫妇选择继续妊娠。随访至2021年12月，再孕胎儿为女性，现13月龄，枕额围测值、语言、运动发育正常。（2）文献复习：共检索到相关文献12篇、MCSZ综合征患者38例，合并本例共39例。39例患儿的临床表型包括：小头畸形（91.7%，33/36）、癫痫（88.2%，30/34）、发育迟缓（96.4%，27/28）、多动症（25.6%，10/39）、胃食管反流（10.3%，4/39）和听力丧失（7.7%，3/39）。其中癫痫首发年龄集中在婴幼儿期（96.3%，26/27），头颅MRI检查异常比例为91.2%（31/34）。 结论:对于产前发现胎儿头围偏小，且进行性缩小表现，出生后伴有小头畸形、癫痫、发育迟缓、多动症、胃食管反流和听力丧失等临床特征的患者，应当考虑MCSZ综合征可能。此类患儿临床预后差异大，基因检测有助于早期诊断和遗传咨询。

秃发-精神发育迟缓综合征(alopecia-intellectual disability syndrome,APMR)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,受影响的个体表现为头发、眉毛、睫毛、腋毛和阴毛缺失,以及轻度至重度精神发育迟缓[1] ,可伴/不伴有早发性癫痫、骨骼发育异常、生殖器发育异常和其他皮肤病学特征[2],2020 年在全球范围内患病率约小于百万分之一[3] .

癫痫性脑病(epileptic encephalopathy,EE)是以顽固性癫痫发作和脑电活动严重异常为主要特征的一组疾病综合征.儿童期间起病的EE通常还伴有精神运动发育迟缓或倒退.2017年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)对癫痫分类进行更新,强调使用发育性和癫痫性脑病这一术语,EE用于在癫痫发生前没有发育落后,而且基因突变本身也不会导致发育迟缓的情况,发育性和癫痫性是发挥作用的两个因素[1].

6岁男性患儿,因发育迟缓6年,反复发热、抽搐5年就诊.患儿3月龄时发现精神运动发育落后,1岁起出现反复发热、抽搐,伴间断口腔溃疡及扁桃体化脓,发热期间查血白细胞计数、C反应蛋白、红细胞沉降率升高,热退后正常,脑电图提示癫痫,基因检测提示GPAA1基因存在复合杂合突变.最终该患儿诊断为糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷15型(glycosylphosphatidylinositol biosynthesis deficiency 15,GPIBD15)、周期性发热.该患儿抗癫痫效果不佳,糖皮质激素治疗对发热有效.该文报道了中国首例GPAA1基因突变导致GPIBD15患儿,对该病基因、临床特点、诊疗等进行归纳总结,为该病的早期诊断、治疗提供参考依据.