药物包衣操作是固体制剂制备工艺中的重要一步,具有提高药物稳定性、调节释放特性等重要作用.该文综述了能对关键质量参数(包衣层的厚度、增重及均匀性等)进行实时在线检测的过程分析技术(如拉曼光谱技术、近红外光谱技术和太赫兹脉冲成像技术等)的原理、特点和应用实例;总结了包衣过程模拟的方法及各自的建模过程、实例,分析影响药物包衣均匀性的因素及包衣机制.最后提出了工艺条件优化的发展方向,以期加速实现包衣过程的自动化与智能化.

目的 本文选择Eudragit L100和Eudragit RL30D分别作为微丸的肠溶和缓释包衣材料, 将星点设计-效应面法应用于处方筛选过程中, 制备卡马西平肠溶缓释微丸.方法 采用综合评分法, 以6 h和12 h两点的累积释放量作为评价指标, 将包衣时间 (间接代表包衣厚度) 和增塑剂的比例作为自变量, 采用星点设计-效应面法对肠溶缓释微丸处方进行优化.结果 从星点设计-效应面法优化处方的三维响应面图可以看出, 评分最优自变量处方为椭圆形的区域, 在此区域内任取3点进行验证实验, 通过对比评分标准, 3批自制样品符合理论释药目标.结论 星点设计-效应面优化法可用于卡马西平肠溶缓释微丸的包衣处方优化, 所建模型具有较好地预测能力和实用性.

目的:本文基于近红外光谱分析技术,研究抗宫炎分散片(kang gong-yan dispersible tablets,KGYDT)崩解时间与其薄膜包衣厚度的相关性.方法:采用偏最小二乘回归方法(PLSR)分别建立了KGYDT崩解时间与衣膜厚度的近红外光谱校正模型,并对KGYDT崩解时间与衣膜厚度建模光谱的预处理方法、建模波段、主因子数的选择进行详细的讨论分析;通过KGYDT崩解时间与衣膜厚度的PLSR模型研究两者的相关性;应用吸湿动力学模型的非线性回归法,模拟未包衣片与薄膜包衣片的吸湿行为,并分析薄膜包衣对中药分散片吸湿行为的影响.结果:崩解时间PLSR模型的相关系数r=0.986,内部交叉验证均方根误差(RMSECV) =7.612,相对分析误差(RPD)=8.35,偏移Bias=0.011,验证模型的相关系数r=0.997,预测均方根误差(RMSEP)=5.233;衣膜厚度PLSR模型的相关系数r=0.991,内部交叉验证均方根误差(RMSECV) =0.468,相对分析误差(RPD)=10.51,偏移Bias=0.004,验证模型的相关系数r=0.999,预测均方根误差(RMSEP) =0.085.KGYDT崩解时间与薄膜包衣厚度线性模型的相关系数r=0.995;薄膜包衣分散片的吸湿率及吸湿速率常数均明显小于未包衣的素片.结论:研究结果表明以KGYDT为模型药的中药分散片的崩解时间与其包衣膜厚度存在正相关性;衣膜厚度为6 μm时,KGYDT既满足分散均匀性的检查要求,也具有较好的防潮效果.

目的 推拉式渗透泵(push-pull osmotic pump,PPOP)是渗透泵药物传递系统中的一种剂型,被广泛应用于BCS Ⅱ类药物的配方开发中.然而,对于PPOP的处方设计诸多关键要素仍然缺乏基于实验数据的讨论.因此,本实验通过研究PPOP关键制剂影响因素,希望为该制剂实践应用中的处方调整提供建议.方法 以硝苯地平为模型药物,考察3种市售高相对分子质量聚氧乙烯(polyethylene oxide,PEO)的水合溶胀速率和溶胀后凝胶强度.研究半透膜包衣厚度变化,助推层中促渗剂的比例以及含药层与助推层比例(drug layer/push layer,DL/PL)对模型药物释放的影响.结果 3种高相对分子质量PEO(POLYOXTM 301,POLYOXTM Coagulant和POLYOXTM 303)的溶胀速率和凝胶强度随着相对分子质量的增加而增强,其中溶胀速率差异并不显著(P＞0.05),而凝胶强度差异显著(P＜0.05).在高相对分子质量PEO中添加促渗剂,例如氯化钠,可以明显提高PEO的溶胀率.较厚的半透膜包衣会延迟药物释放,当半透膜厚度高于180 μm时,可能导致药物释放不完全(＜90％).当测试条件固定,助推层中氯化钠比例在10％和30％之间调整时,药物溶出曲线间没有显著差异.但当助推层中氯化钠含量比例高于50％时,PPOP的药物释放变慢且不完全.结论 DL/PL的比例对药物释放有显著影响.DL/PL比率越低,药物释放越快,越完全.对于模型药物硝苯地平PPOP,推荐使用DL/PL=2的比例.

目的:探讨近红外光谱分析技术应用于检测天舒片包衣薄膜厚度的可行性.方法:采集9批天舒片包衣过程样品的近红外漫反射光谱,运用Kennard-Stone算法将样本集划分为校正集和验证集.优选预处理方法,并采用组合间隔偏最小二乘法(siPLS)和移动窗口偏最小二乘法(mwPLS)优选光谱区间,建立测定包衣厚度的偏最小二乘法(PLS)定量模型.结果:在标准正态变量变换+一阶导数+ Norris Derivative平滑对光谱进行预处理并结合siPLS的优选区间建立的模型中,校正集预测值与实测值的相关系数0.966,验证集预测值与实测值的相关系数0.991,表明预测值与实测值的相关性较好.校正均方根误差(RMSEC)0.198％,预测均方根误差(RMSEP)0.062％,表明模型的预测性能良好.结论:近红外光谱分析技术用于天舒片包衣薄膜厚度的测定具有很高的准确性,能够为中药片剂生产过程中包衣厚度的在线检测提供技术支持.

目的 研究甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(E型)游离膜的机械性质和透湿性,考察其影响因素.方法 采用平面铸膜法制备游离膜,考察成膜温度,成膜时间,增塑剂用量和膜厚度对游离膜机械性质和透湿性的影响.进行游离膜拉伸试验,以拉伸强度(σM)、断裂伸长率(ε)和杨氏弹性模量(E)评价游离膜的机械性质;采用杯法测定游离膜的透湿系数,评价其透湿性.结果 成膜温度、膜厚度和增塑剂浓度对甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(E型)游离膜的透湿性和机械性质有影响,而成膜时间对游离膜性质影响不大.结论 根据实验结果,考虑流化床包衣的情况,初步确定:增塑剂DBS用量为10％(按聚合物质量计),包衣温度为30℃,于烘箱中40℃下老化8h.对游离膜性质及影响因素考察可以为处方设计和包衣工艺提供参考.

目的 评价虫胶水溶性包衣液的成膜性、膜强度、膜溶解性,为虫胶水溶性包衣液的使用和深入开发提供依据.方法 采用平板涂布法制备虫胶薄膜并建立浸泡法进行游离膜制备,通过划格法测定薄膜与基板附着力,建立耐折度测定法测定不同厚度和含水量游离虫胶薄膜韧性,通过溶出法测定虫胶薄膜的溶解特性.结果 虫胶水溶性包衣液成膜性好,附着力强,柔韧性随含水量降低而降低,符合包衣工艺要求,虫胶薄膜在人工胃液和人工小肠液中均不溶解,在人工结肠液中可溶.结论 虫胶水溶性包衣液适合于结肠靶向制剂的包衣.

目的 研究薄膜包衣的微观成膜过程,实现对包衣质量无损检测模型的构建.方法 采用聚乙烯吡咯烷酮为包衣材料对微晶纤维素片进行包衣,在包衣材料中加入罗丹明为示踪剂.测定包衣过程不同时间包衣增重和衣膜厚度,并通过激光共聚焦显微镜成像系统和近红外光谱技术分别测定包衣片衣膜的微观结构和宏观图谱,最后采用化学计量学的方法关联近红外图谱与衣膜质量,构建包衣过程的控制模型.结果 衣膜在片芯表面呈现非均匀分布,先分布于片芯两侧表面,后分布于片芯曲面,这种差异随包衣的进行逐渐降低,且在衣膜表面存有微小的孔隙结构.多元散色矫正预处理后的近红外光谱图形能够构建包衣质量的精确控制和预测模型.结论 激光共聚焦成像及近红外光谱技术能够分别从微观和宏观角度增进对薄膜包衣过程的理解和控制,有助于促进薄膜包衣技术的进一步开发利用.

该文通过探索衣膜厚度的统计分布特点,提出了一种基于3σ准则与逻辑回归的片剂包衣终点判断的新方法.首先,采集4个批次样品的近红外光谱,并用显微镜图像法测量衣膜厚度;其次,采用3σ准则得到合格包衣片的光谱区间,以测试样品在上述区间内的波数NI作为光谱特征;然后,由K折交叉验证考察模型的合格性判断性能,得到最佳建模条件与包衣终点的合格率判断阈值,建立基于3σ准则与逻辑回归的定性分析模型;最后,由上述模型计算测试集样品在不同时间的合格率,将其变化趋势与上述合格率判断阈值相结合,实现包衣终点判断.经KS检验得P=0.081＞0.05,即合格片的衣膜厚度服从正态分布,可采用3σ准则确定衣膜厚度范围.而当包衣终点的合格率判断阈值设为90％时,模型对测试集的包衣终点判断正确率为100％.该研究揭示了包衣过程存在一定的随机性的现象,提出的方法具有准确性高、分析速度快、可解释性好的特点,为未来在线检测与质量评价提供参考.

目的:采用近红外漫反射光谱分析技术,建立快速、无损测定复方丹参脉冲片包衣膜厚度的方法,并进一步对衣膜厚度与体外释药时滞的相关性进行研究.方法:采集不同厚度脉冲片样品的近红外光谱,对光谱的预处理方法、建模波段、主因子数进行优选,采用偏最小二乘回归方法(PLSR)建立包衣膜厚度的近红外光谱定量校正模型,并对所建模型进行方法学考察.采用不同的方程拟合释药时滞及衣膜破裂时间与衣膜厚度的相关关系.结果:所建包衣膜厚度的近红外光谱定量校正模型相关系数r为0.992 7,内部交叉验证均方根误差(RMSECV)为3.35 μm,预测均方根误差(RMSEP)为4.15 μm.释药时滞及衣膜破裂时间与衣膜厚度的相关性以二项式拟合效果最优.结论:本试验所建中药脉冲片包衣膜厚度测定方法快速、无损、可靠,可进一步应用于评价及指导脉冲制剂的体内外释药行为研究和中药生产包衣过程的在线检测.