目的:观察药物类过敏反应的发生对大鼠脾切手术后记忆能力的影响。方法:选择健康雄性SD老年大鼠48只，22个月龄，体重(350±50) g，随机分为4组：麻醉＋未手术组(A组)、麻醉＋手术组(B组)、麻醉＋类过敏组(C组)、麻醉＋手术＋类过敏组(D组)。对每组大鼠编号，进行莫里斯(Morris)水迷宫实验性训练，将A、B、C、D各组中12只大鼠进行逃避潜伏期训练，当训练潜伏期在20 s左右时各选出6只大鼠编组为A1、B1、C1、D1，各组其余6只大鼠继续训练至逃避潜伏期在10 s左右并编组为A2、B2、C2、D2。之后进行全身麻醉(芬太尼20 μg/kg＋氟哌利多500 μg/kg)，进行第1次采血(颌下静脉采血)检测趋化因子11(CCL11)、组胺和补体激活片段末端补体复合物(SC5b-9)，按照实验分组要求建立手术模型(脾脏切除术)和(或)类过敏模型[大鼠尾静脉注射5%聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)]，最后对处于麻醉状态的大鼠进行第2次颌下静脉采血检测CCL11、组胺和补体SC5b-9，酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测表达水平，干预处理后第1、3、5天进行水迷宫实验，观察逃避潜伏期的时间变化。两两比较应用 t检验，多组比较应用单因素方差分析。 结果:4组大鼠对应亚组训练水平逃避潜伏期，差异无统计学意义( F＝0.040、0.397， P>0.05)；与对照组A1逃避潜伏期比较，B1干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(22.8±3.1) s比(18.1±2.9)、(20.4±2.7) s比(16.7±2.1)、(16.7±2.8) s比(13.2±2.2) s]差异有统计学意义( t＝2.712， P<0.05、 t＝2.649， P<0.05、 t＝2.407， P<0.05)，C1干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(24.7±5.1) s比(18.1±2.9)、(23.9±3.5) s比(16.7±2.1)、(17.7±3.9) s比(13.2±2.2) s]差异有统计学意义( t＝2.755， P<0.05、 t＝4.321， P<0.01、 t＝2.462， P<0.05)，D1干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(26.4±3.4) s比(18.1±2.9)、(25.8±3.0) s比(16.7±2.1)、(24.1±3.8) s比(13.2±2.2) s]差异有统计学意义( t＝4.549， P<0.01、 t＝5.239， P<0.01、 t＝6.081， P<0.01)；与A2组比较，B2组在干预后第1、3天的逃避潜伏期(13.4±2.5比9.5±3.2、12.2±2.1比9.4±2.0)差异有统计学意义( t＝2.353， P<0.05、 t＝2.365， P<0.05)，干预后第5天逃避潜伏期(9.8±1.7比9.2±1.4)差异无统计学意义( t＝0.667， P>0.05)；C2组在干预后第1、3天逃避潜伏期(16.9±3.1比9.5±3.2、15.2±3.7比9.4±2.0)差异有统计学意义( t＝4.068， P<0.01、 t＝3.378， P<0.01)，干预后第5天逃避潜伏期(11.4±2.1比9.2±1.4)差异无统计学意义( t＝2.135， P>0.05)，D2干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(18.9±3.3) s比(9.5±3.2)、(18.2±3.0) s比(9.4±2.0)、(15.1±2.9) s比(9.2±1.4) s]差异有统计学意义( t＝5.009， P<0.01、 t＝5.978， P<0.01、 t＝4.488， P<0.01)。4组大鼠第1次采血CCL11、组胺和补体SC5b-9的比较，差异无统计学意义( F＝0.031、1.087、0.826， P>0.05)；干预后第2次采血检测结果，与对照组A组比较，B组[(135.87±19.74) ng/L比(125.76±19.18) ng/L、(1.90±0.23) mg/L比(1.88±0.17) mg/L、(30.07±4.25) μg/L比(28.55±3.74) μg/L]差异无统计学意义( t＝1.272， P>0.05、 t＝0.242， P>0.05、 t＝0.930， P>0.05)，C组[(328.77±42.95) ng/L比(125.76±19.18) ng/L、(2.53±0.29) mg/L比(1.88±0.17) mg/L、(39.88±5.64) μg/L比(28.55±3.74) μg/L]差异有统计学意义( t＝14.951， P<0.01、 t＝6.595， P<0.01、 t＝5.799， P<0.01)，D组[(471.49±44.58) ng/L比(125.76±19.18) ng/L、(3.38±0.34) mg/L比(1.88±0.17) mg/L、(48.12±5.13) μg/L比(28.55±3.74) μg/L]差异有统计学意义( t＝24.678， P<0.01、 t＝13.670， P<0.01、 t＝10.678， P<0.01)，与C组比较，D组[(471.49±44.58) ng/L比(328.77±42.95) ng/L、(3.38±0.34) mg/L比(2.53±0.29) mg/L、(48.12±5.13) μg/L比(39.88±5.64) μg/L]差异有统计学意义( t＝7.987， P<0.01、 t＝6.589， P<0.01、 t＝3.733， P<0.01)。 结论:大鼠手术过程中发生类过敏反应对大鼠术后短时记忆和稳定记忆能力有很大的影响，这种影响可能与CCL11相关。

目的 建立超高效液相色谱-质谱法(UPLC-MS)测定被膜剂中辛基苯酚聚氧乙烯醚(OPEO)和壬基苯酚聚氧乙烯醚(NPEO)的含量.方法 被膜剂样品经水提取,固相萃取柱净化后,采用Thermo Acclaim RSLC 120 C18(2.1 mm×100mm,2.2μm)色谱柱分离,乙腈和0.1％甲酸水为流动相,梯度洗脱,电喷雾正离子模式,选择离子监测模式定量.结果 OPEO和NPEO在0～400 μg/L浓度范围内线性良好(r2＞0.996),在0.12、0.24、1.2mg/kg添加水平下的平均回收率为88.5％～96.9％,相对标准偏差为2.9％～7.0％,两种化合物定量限均为0.12 mg/kg.结论 该方法操作简便、快速、准确,其灵敏度、准确度和精密度均适用于被膜剂中烷基苯酚聚氧乙烯醚类的定性分析和定量检测.

白蛋白结合型紫杉醇注射液是一种新型的靶向紫杉醇制剂，临床应用广泛，对多种耐药性肿瘤展现出良好的治疗效果[1]。该药物适用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤[2]。在其成分中，去除了易引起严重过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油，转而选择人血白蛋白作为替代，从而提高了治疗的安全性[3]。药物过敏反应，也称为药物超敏反应(drug hypersensitivity reaction，DHR)，是在接触某些变应原后，机体通过多种途径发生的组织或器官的强烈反应。这种反应是由药物引起的非正常免疫反应，是化学治疗中潜在的致命性不良反应之一[4]。DHR可分为速发型和非速发型，其中速发型DHR通常在用药后1～6 h内出现如荨麻疹、血管性水肿、鼻炎、结膜炎、支气管痉挛以及胃肠道症状(恶心、呕吐、腹泻、腹痛)等[5]。考虑到白蛋白结合型紫杉醇注射液具有较高的安全性，速发型DHR较为罕见，本文将报告使用该药物后首次出现的速发型2级DHR一例。

目的 制备吡非尼酮亚微乳(pirfenidone submicronemulsion,PFD-SE),优化PFD-SE处方,并研究其体外释药机制.方法 采用高压均质法制备PFD-SE,并以离心稳定常数Ke为评价指标,采用Box-Behnken效应面法优化PFD-SE处方;以透析法考察PFD-SE的体外释药行为.结果 PFD-SE的最优处方为PFD 0.250%,中链甘油三酯 2.500%,大豆卵磷脂S100 0.237%,聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油 0.311%,超声时间 8.9 min;PFD-SE体外释药遵从一级动力学方程,与吡非尼酮溶液相比,PFD-SE可延长药物在体内的滞留时间.稳定性结果显示PFD-SE在常温和 4℃条件下稳定性良好.结论 本研究制备的PFD-SE稳定性良好,可达到缓释的目的,为PFD新剂型的开发提供了新思路.

目的:通过星点设计-响应曲面法优化欧前胡素-聚氧乙烯氢化蓖麻油/甲氧基聚乙二醇聚乳酸[imperatorin micelles loaded with Cremophor? RH 60/monomethoxy poly(ethylene glycol)-block-poly(L-lactide),IMP-RH60/mPEG-PLLA]胶束的处方工艺.方法:在单因素考察的基础上,以RH60用量、药物与载体比例、水相体积为自变量,包封率和载药量为因变量,进行三因素三水平的星点设计-响应面法实验,分析结果得到IMP-RH60/mPEG-PLLA胶束的最优处方,并对胶束的释放和摄取进行评估.结果:确定最优处方工艺条件为:RH60的投药量为28 mg,IMP投药量为1.2 mg,mPEG-PLLA投药量为10 mg,水化体积为6mL,在此条件下得到的胶束粒径为(25.48±0.92)nm,Zeta电位为-(5.50±1.06)mV,平均包封率为(85.78±0.84)％,平均载药量为(2.66±0.03)％.体外评价结果表明胶束释放效果优于原料药,并增强了药物的摄取.结论:星点设计-响应曲面法所建立的模型精密度高,可用于IMP-RH60/mPEG-PLLA胶束的处方工艺优化.

目的 制备托伐普坦纳米结构脂质载体(Tol-NLCs),以提高托伐普坦(Tol)的口服生物利用度.方法 根据溶解度对辅料进行筛选,包括固体脂质(双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇-8山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯)、液体脂质(油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯和单辛酸丙二醇酯)和表面活性剂(聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188),采用乳化超声-低温固化法制备Tol-NLCs,并使用Box-Behankn效应面法优化处方;分别采用电镜(TEM)观察、粒径分布及Zeta电位测定、差示扫描量热法(DSC)对制备的Tol-NLCs进行表征,同时比较Tol原料药和Tol-NLCs体外药物释放特点、跨膜转运特征;比较Tol混悬液和Tol-NLCs经大鼠ig给药后的体内药动学特征.结果 根据溶解度确定以山嵛酸甘油酯作为固体脂质,单油酸甘油酯作为液体脂质,聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为表面活性剂,通过优化得到Tol-NLCs的最佳处方:总脂质质量浓度为40.0mgmL-1,表面活性剂质量浓度为25.0 mg·mL-1,超声时间为6 min.在透射电镜下可观察到制备的Tol-NLCs呈类球状,分布均匀;Tol-NLCs的平均粒径为(106.2±14.7)nm,PDI为(0.196±0.004),Zeta电位为(-26.6±0.6)mV;药物在Tol-NLCs中以非结晶形式存在.Tol-NLCs在pH 6.8磷酸盐缓冲液中表现为前期药物释放较快,后期药物释放平缓.Caco-2细胞跨膜转运结果显示,Tol-NLCs的Papp(AP→BL)值为(11.16±0.58)×10-6cm·s-1,Papp(BL→AP)值为(4.51±0.46)×10-6cm·s-1,与Tol溶液相比,Pap(AP→BL)表现出明显增加趋势,Papp(BL→AP)表现出明显降低趋势,说明Tol包裹在NLCs中促进了药物吸收,抑制了P-糖蛋白(P-gp)的外排作用.与Tol混悬液相比,大鼠ig Tol-NLCs后,Tol生物利用度提高了 2.5倍.结论 按优化处方制备的Tol-NLCs,能够显著提高药物的生物利用度.

目的 通过质量源于设计(quality by design,QbD)理论制备大黄素固体脂质纳米粒(emodin solid lipid nanopartícle,Emo-SLN).方法 利用鱼骨法和使用故障模式、影响和危害性分析(failure mode and effects criticality analysis,FMECA)方法筛选出关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)、关键物料属性(critical material attributes,CMAs)以及关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),并采用熔融-乳化法制备固体脂质纳米粒,用 Box-Behnken 设计(Box-Behnken design,BBD)优化制剂.结果 确定CMAs为脂质、表面活性剂、药脂比;CPPs为超声功率;CQAs为粒径、ζ电位、包封率、载药量、体外释放率.通过BBD优化制剂,测得其CMAs:脂质单辛酸丙二醇酯(CapryolTM90),表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor?RH40),药脂比1∶170;CPPs:超声功率216W;CQAs:粒径(138.900±1.143)nm,ζ 电位(-21.90± 0.50)mV,包封率(98.28±1.43)％、载药量(0.23±0.01)％、体外释放表现为在48 h内累积释放率达80％,具有缓释特性.结论 该项目利用QbD成功制备质量符合CQAs要求的Emo-SLN,提高其生物利用度,从而促进其临床应用.

阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位,但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象,引发了严重的社会问题.美国作为药品滥用程度最严重的国家之一,2011年前后,FDA先后发布了 一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则,加快并促进了药品防滥用方面技术的革新.本文根据《Abuse-Deterrent Opioids—Evaluation and Labeling Guidance for Industry》中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析,期望对国内相关领域的研究提供帮助.

目的:制备乙氧基血根碱纳米乳,并对其进行质量评价和生物利用度研究.方法:采用低能自乳化法制备乙氧基血根碱纳米乳,伪三元相图优化处方;采用透射电镜观察纳米乳形貌与大小、动态光散射技术测定粒径和Zeta电位;采用高速离心法、稀释法和放置法考察纳米乳的稳定性;最后采用UPLC-MS/MS检测大鼠体内血药浓度,对其进行药动学研究.结果:纳米乳处方为 0.5%乙氧基血根碱、24.0%聚氧乙烯氢化蓖麻油、6.0%聚甘油油酸酯、20.0%中链甘油三酯和 49.5%超纯水;载药纳米乳平均粒径为 78.9±0.2 nm,Zeta电位为-17.0±0.2 mV;乙氧基血根碱纳米乳的AUC0→t 值(14.50±1.94 h·mg/L)为混悬液的3.89 倍,Cmax(2.65±0.45 mg/L)为混悬液的5 倍,口服纳米乳的生物利用度(50.1%)为口服混悬液(12.9%)的 3.88 倍.结论:乙氧基血根碱纳米乳制备工艺简单且质量稳定,大鼠药动学结果显示纳米乳能够提高乙氧基血根碱的生物利用度,为乙氧基血根碱的进一步研究和应用提供理论和实验依据.

目的 构建肉桂醛纳米乳(Cin-NE),以提高肉桂醛(Cin)稳定性、溶解度以及口服生物利用度.方法 将 Cin 同时作为药物和油相,以蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-35)为乳化剂,构建 Cin 乳剂(Cin-E),稀释后得到具有抗稀释性的纳米递送系统——Cin-NE,通过激光粒度仪对其粒径和 PDI 进行检测,采用 UPLC 对纳米乳中肉桂醛含量进行检测,以外观性状、粒径和含量为指标,考察长期放置的 Cin-NE 的稳定性.此外,通过对 SD 大鼠进行口服灌胃给药,研究该纳米乳的口服吸收情况以及体内药动学特征.结果 将 Cin 载入纳米乳中,显著提高了药物在水中的溶解度;Cin-E 中 Cin 含量为 90.9 mg/ml,其制备的 Cin-NE粒径较小且分布均匀,在水、模拟胃液和模拟肠液中具有抗稀释性;4℃下放置稳定性良好.SD 大鼠口服灌胃给药的体内药动学结果表明,Cin-NE 生物利用度是 Cin 原料药的3 倍,可见纳米乳显著改善了 Cin 的口服吸收.结论 成功构建了无需额外加入其他油相、无需助乳化剂、处方精简、工艺简单的 Cin 纳米药物递送系统 Cin-NE,其稳定性、溶解度以及口服生物利用度显著优于 Cin,为 Cin的临床应用提供了有益的探索和启示.