目的 研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据.方法 鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2g·kg-1的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.70、5.40 g·kg-1,鱼腥草饮片1.35、5.40 g·kg-1,连续3个月对SD大鼠灌胃给药,恢复期4周,进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查.结果 鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以7.2 g·kg-1对SD大鼠单次灌胃给药,未见明显毒性反应;鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药3个月,各剂量组各项检查均未见异常.结论 鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对SD大鼠的最大耐受剂量(MTD)＞7.2 g·kg-1.鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对SD大鼠连续灌胃给药3个月的无毒作用剂量(NOAEL)为6.4 g·kg-1.鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下,SD大鼠毒性反应无明显区别.

目的:评价芥子咳喘贴早期安全性,为新药临床试验提供可靠依据.方法:以日本大耳白兔和Hartley豚鼠为研究对象,采用皮肤用药急性毒性试验观察空白对照组、芥子咳喘贴常规剂量组、芥子咳喘贴高剂量组日本大耳白兔用药后的一般状况及血生化等;单次及多次给药完整皮肤刺激试验观察日本大耳白兔皮肤有无红斑、水肿,以及上述变化恢复情况和时间;通过过敏试验观察Hartley豚鼠皮肤过敏情况.结果:芥子咳喘贴常规剂量组、芥子咳喘贴高剂量组对日本大耳白兔一般状况无显著影响,其死亡率为0％,肉眼观察皮肤、脊神经及各脏器未见显著异常改变;与空白对照组比较,芥子咳喘贴高剂量组肝脏、肾脏质量及脏器系数显著降低(P＜0.05),芥子咳喘贴常规剂量组与空白对照组差异无统计学意义(P＞0.05);各组日本大耳白兔血脂、肝功、肾功比较差异无统计学意义(P＞0.05);芥子咳喘贴单次给药后,各观察时间点日本大耳白兔给药部位皮肤刺激评分均为0分,多次给药改后,其刺激强度平均分值1.5分,为轻度刺激;未引起Hartley豚鼠皮肤出现红斑、水肿等过敏反应.结论:芥子咳喘贴经急性毒性试验、单次及多次给药完整皮肤刺激试验、皮肤过敏试验均未出现毒性反应,具备无毒、低刺激、无致敏性特点,经皮肤给药安全.

目的 观察防治新生儿高胆红素血症的京族药浴液对家兔的皮肤刺激性及急性毒性反应,探讨京族药浴液的使用安全性.方法 将4周龄健康家兔(雌雄各半)按随机数字表法分为完整皮肤单次试验组、完整皮肤多次试验组、破损皮肤单次试验组、破损皮肤多次试验组以及空白对照组,每组5只.单次给药皮肤刺激性试验:每天给药1次,给药24 h后用双蒸水擦洗以去除残留药液,观察给药后1 h、24 h、48 h、72 h给药部位皮肤情况,并进行皮肤刺激反应评分和刺激强度评价.多次给药皮肤刺激性试验:每天于同一部位给药1次,每次6 h,连续7 d,从第2天开始,每次给药前剪毛,用双蒸水清除残留药物,观察给药后1h及停药后1h、24h、48h、72h给药部位皮肤情况,并进行皮肤刺激反应评分和刺激强度评价;于实验开始前后抽取家兔耳动脉血,检查肝肾功能,并于实验结束时采取受试部位皮肤组织行HE染色病理检查,按皮肤刺激性试验受试皮肤病理组织学检测评分标准进行评分.结果 各组皮肤刺激反应评分和皮肤刺激强度评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05).病理学检查显示完整皮肤和破损皮肤多次给药皮肤刺激试验家兔受试部位的皮肤组织完整,无结构紊乱及其他异常变化,给药区与对照区比较无明显差异.实验后,完整皮肤多次试验组总胆红素水平明显低于实验前(P<0.05),间接胆红素水平明显高于空白对照组(P<0.05),破损皮肤多次试验组白蛋白和间接胆红素水平均明显低于实验前(P均<0.05);完整皮肤多次试验组和破损皮肤多次试验组实验后血尿素氮、肌酐、尿酸水平与实验前及空白对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05).结论 京族药浴液对家兔皮肤无刺激性,对肝、肾功能无明显影响,未出现急性毒性反应,临床用药具有安全性.

@@

目的:开展医用臭氧油皮肤刺激性、急性毒性、过敏性评价,为临床安全使用提供依据.方法:以左右侧自身对照法进行豚鼠单次或多次皮肤刺激性试验,观察全身状况及局部皮肤的变化;以最大给药量法进行大鼠皮肤急性毒性试验,观察完整皮肤及破损皮肤产生的急性毒性反应;以主动皮肤过敏性试验进行豚鼠皮肤过敏性试验研究.结果:多次给予高浓度(臭氧耗量为150 g/L)医用臭氧油后豚鼠破损皮肤组有轻度刺激性,其他剂量无皮肤刺激性或皮肤刺激均能恢复正常;医用臭氧油对大鼠未见明显急性毒性;医用臭氧油与基质油均对豚鼠皮肤有轻度致敏.结论:医用臭氧油皮肤刺激性与其浓度有关,采用合适的浓度和疗程,临床使用安全.

目的 通过剂量递增的Ⅰ期临床试验,评价重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液IBI301单次给药在经治疗达客观缓解的CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的耐受性、安全性及药效学特征.方法 纳入9例受试者,按剂量递增原则设125、375和500mg/m2三个剂量组,每组3例逐组完成试验.3组受试者均接受单次IBI301静脉输注,125、375、500mg/m2组IBI301的中位暴露量分别为243、690、980mg.观察IBI301给药后不良事件(AE)发生情况.采用流式细胞术检测外周血CD19+、CD20+B细胞比例,采用速率散射比浊法检测血清IgG、IgM水平,进行药效学评价.结果 9例受试者发生52例次AE,包括:125 mg/m2组18例次,375mg/m2组14例次,500mg/m2组20例次.其中不良反应共26例次,22例次与试验药物可能有关,4例次可能无关;对症处理后均消失或恢复至基线水平.常见的AE包括WBC降低、上呼吸感染、ANC降低、消化不良、高尿酸血症、感觉异常、口腔黏膜炎和头晕.研究中未出现AE导致的用药暂停、受试者退出或试验提前中止,未发生严重AE(SAE)及剂量限制性毒性(DLT)事件.所有受试者CD20+、CD19+B细胞比例均有不同程度下降,而IgG和IgM水平无明显变化.结论 IBI301耐受性良好,受试者出现的不良反应均恢复,未发生SAE及DLT事件.IBI301对CD20+B细胞有较好的清除作用.临床试验注册药物临床试验登记与信息公示平台,CTR20140762.

EMA于2017年8月发布了“公认和传统草药产品申请上市许可或注册的非临床文件的指导原则(草案)”.该指导原则指出传统和公认的草药物质或制剂,在获得人体充分而详实经验的情况下,单次给药和重复给药毒性、毒代动力学研究、免疫毒性以及局部耐受性试验是不必要的;而其生殖毒性、遗传毒性和致癌性,如果发表的文献不能用或不足,附加非临床试验是必要的.详细介绍该指导原则主要内容,以期对拟在欧盟上市的中草药产品有所帮助,也对我国草药监管有所启发.

目的 进行注射用重组人凝血因子Ⅷ的大鼠药物安全性评价,为临床安全用药提供参考信息.方法 急性毒性试验对SD大鼠采用最大给药剂量法(66 460 IU/kg·bw),观察给药后大鼠出现的毒性反应.反复给药毒性试验设50、250和1 250 IU/kg·bw 3个给药组(分别相当于临床剂量的1、5和25倍)及溶剂对照组,连续给药30 d,停药后恢复期观察4周.结果 急性毒性试验,动物临床观察结果、体重、大体解剖结果,给药组与对照组相比未见任何显著性差异.30 d连续给药试验中,出现与凝血因子Ⅷ抑制物相关的临床症状,如APTT延长、出血和A/G降低等,未发现与给药明确相关的毒性病理改变,未见明显与给药相关的延迟或蓄积毒性.结论 SD大鼠单次静脉注射注射用重组人凝血因子Ⅷ的最大耐受剂量大于66 460 IU/kg·bw;30 d重复给药未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为1 250 IU/kg·bw.本试验结果为该品的临床应用提供了参考数据.

基于临床前药代/毒代/药效动力学(PK/TK/PD)比对研究整体证据,并结合与免疫原性检测结果(主要为抗药抗体ADA)的关联分析,评价候选药DT038与参照药DT038-R的相似性.汇总食蟹猴单次皮下注射给药药代动力学和重复给药毒性比对试验中的PK、TK和临床疗效相关的PD数据,并与个体动物的ADA产生情况进行关联分析,基于证据整体性原则对候选药与参照药在动物体内的相似性做出初步判断.在相同剂量下,候选药和参照药的体内药代动力学参数无统计学差异;药效学生物标志物碱性磷酸酶ALP和骨钙素Osteocalcin的变化趋势均与血药浓度呈现相关性;由于ADA的产生加速了药物的消除和/或中和了药物的活性,候选药和参照药组ADA阳性动物个体的PK/TK参数和药效学标志物均呈现ADA相关性改变.总体来讲,候选药和参照药上述指标的体内变化特征相似.基于候选药和参照药在食蟹猴体内PK/TK/PD指标变化特征整体证据以及与ADA检测结果的关联分析,认为候选药与参照药在动物体内的行为相似,支持其按照生物类似药进行临床相似性研究.

1 毒代动力学的历史和含义临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学(Toxicokinetics,TK)研究受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险,是非临床毒性试验的重要研究内容之一[1].药物TK是一门较新的学科,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)首次提出TK研究的指导原则(ICH,S3,a、b部分)[24].国内药物TK研究起步更晚,2004年修订的指导原则中才首次提出药物TK的相关内容[5],并鼓励创新药物进行TK研究,相关的技术性指导文件主要参照ICH关于TK的相关内容.2014年我国颁布了《药物毒代动力学研究技术指导原则》.在最新颁布的TK指导原则中,鼓励扩大开展TK研究的药物范围,而不仅限于创新药物,并将伴随TK从长期毒性试验推荐扩展至单次/重复给药毒性试验、遗传/生殖毒性试验和致癌性试验,可见TK在整个药物安全性评价体系中的地位大大提升,已成为药物安全性评价一个及其重要的组成部分[6-9].