营养型脂肪乳剂通常系以动植物提取油类作为油相,以磷脂作为乳化剂、添加等渗剂和注射用水,经乳化制得的水包油型乳剂,可提供必需脂肪酸,能够维持细胞结构和功能,是肠外营养理想的供能物质.鉴于该类品种原料药组分相对复杂、生产工艺要求较高、质量控制需进一步完善,本文结合品种特点、审评经验和现行国内外的法规要求提出一些研究考虑,旨在为后续的研发提供一些参考.

[目的]建立液相色谱－质谱联用(LC－MS/MS)的方法,并对大鼠灌胃给药黄芩苷纳米混悬剂(BL－NSPS)后黄芩苷的药代动力学进行研究.[方法]采用LC－MS/MS方法,色谱柱:Waters ACQUITY UPLC?HSS C18柱(1.8 μm, 2.1 mm×50 mm,美国Waters公司);柱温:30℃;流速:0.3 mL/min;进样量:5 μL;流动相:0.1%甲酸水(A)－乙腈(B);梯度洗脱.以卡马西平为内标,采用电喷雾离子源(ESI离子源),在正离子检测方式下进行多反应离子监测(MRM),检测离子对分别为m/z 447.09→270.80(黄芩苷)、m/z 237.10→193.80(卡马西平,内标),测定大鼠灌胃给药BL－NSPS后黄芩苷的血药浓度,并用WinNonlin 6.0版药动学软件计算其药代动力学参数.[结果]黄芩苷在24.75~4 950.00 ng/mL范围内线性关系良好,血浆中内源性物质无干扰,LC－MS/MS方法回收率、基质效应、精密度、准确度和稳定性均符合生物样品的测定要求.BL－NSPS和黄芩苷原料药(BL－Bulk)的Cmax分别为(3 329.10±499.10)ng/mL、(1 257.84± 158.21)ng/mL.BL－NSPS的Cmax较BL－Bulk有了显著提高(P＜0.05),BL－NSPS的相对生物利用度为(160.97± 47.78)%.[结论]建立的LC－MS/MS测定方法准确度强、专属性好,可用于黄芩苷的药代动力学研究.结果显示,BL－NSPS能增加药物的吸收速率,缩短了药物起效时间,提高药物体内生物利用度,可为黄芩苷制剂的进一步研发奠定基础.

目的 制备盐酸尼卡地平(Nic)β晶型,实现与原研产品晶形一致;探讨固体分散体技术对Nic溶解度的改善效果.方法 采用丙酮重结晶法制备Nic原料药并进行化学纯度、熔点和晶型检测;以PVP K30、PEG6000、普朗尼克F68为载体材料,制备Nic固体分散体,考察载体材料用量及其对溶解度的影响,采用示差扫描量热、X射线粉末衍射、傅里叶变换红外光谱进行物相鉴别和作用机制探讨.结果 制得的Nic原料药,熔点为169.2～171.2℃,化学纯度＞99.3％,特征衍射峰与文献报道完全一致.3种载体均可与Nic通过分子间相互作用形成固体分散体,药物由晶态转变为无定型态,当Nic/载体为1∶3时,溶解度由11 mg·mL-1提高至160mg·mL-1.结论 成功制备了与原研一致的β晶型Nic,采用固体分散体技术,Nic溶解度可显著改善,为后续渗透泵控释制剂研发提供了良好的中间载体.

目的 研究雷公藤固体分散体的大鼠肠吸收动力学特征,考察不同肠段、药物浓度、pH值和P-糖蛋白(P-gp)对肠吸收的影响.方法 采用大鼠在体单向肠灌流模型,HPLC法测定各指标成分含量,重量法校正数据并计算各指标成分的吸收速率常数(Ka)和表观渗透系数(Papp).结果 将原料药制成固体分散体后,雷公藤各成分在全肠段的Ka较原料药显著增大(P＜0.05),雷公藤各指标成分在各肠段均有吸收且存在一定差异.随着药物浓度的升高,各指标成分的吸收均具有饱和现象.酸性环境(pH 5.4)有利于各指标成分的吸收,尤其是酸性成分雷公藤红素.加入P-gp抑制剂后,雷公藤红素的吸收与不加P-gp抑制剂比较有显著差异(P＜0.05),可能为P-gp底物.结论 雷公藤固体分散体各指标成分在全肠段均有吸收,且具有饱和现象;酸性环境有利于各成分的吸收,雷公藤红素吸收过程受药物浓度和P-gp的外排影响,可能为P-gp底物;制成固体分散体能显著提高雷公藤各成分的吸收,提示各指标成分均为生物药剂学系统II类药物,制剂研发过程中增加药物溶解度或可提高制剂的生物利用度.

高三尖杉酯碱存在于三尖杉属植物,2012年被美国FDA批准上市用于慢性粒细胞白血病,引起医药工作者更广泛关注.目前,在其原料药的来源途径、理化性质、抗癌活性、临床应用、作用机制等方面已积累了较大量文献,现有综述主要集中在抗癌机制及在血液病应用方面,对药物研发有重要影响的原料药来源、理化性质、质量控制、构效关系等少有梳理.本文以“homoharringtonine”、“Cephalotaxine”、“Tissue culture”、“SAR”等为中、英文主题词,查询Elsevier及cnki、vip、Wanfang等数据库,归纳整理上述内容,以期为深入开发奠定基础.

目的 探讨危害分析和关键控制点风险分析工具在原料药研发项目管理中的应用.方法 原料药研发项目分为启动、规划、执行、控制、收尾阶段,结合危害分析和关键控制点的理论依据与实施,逐步评估原料药研发项目中各阶段的风险点,针对风险点提出风险控制措施.结果 总结了原料药项目各个阶段中的风险点,并针对风险点提出了风险控制措施.结论 危害分析和关键控制点风险分析工具有助于对原料药研发项目的风险评估与控制.

目的 为从事药物研发的科研人员与企业提供全面的风险管理方法,降低药物研发风险.方法 对药物研发流程中原料药(API)研发环节的特征、风险因素进行分析,建立科学的风险管理体系.结果与结论 应将风险管理与药物研发流程中的API研发环节具体特点相结合,形成科学、全面的风险管理模式,从而有效降低API研发环节的风险.

X射线荧光光谱(X-ray Fluorescence Spectrometry,XRF)是基于测量由初级X射线激发的原子内层壳电子产生的特征X射线光量子的一种仪器分析方法.本文介绍了XRF的分类、特点和各国药典标准,综述了国内外XRF在药品研发以及原料药、药用辅料和制剂元素杂质分析中的应用进展,以期为药品的元素杂质控制研究提供参考.

新药数量较少和创新程度不高是加重我国疾病经济负担的重要原因之一,实施新药创制,实现新药创制从跟跑到并跑、领跑的转变意义重大.本文分别梳理了3种新药创制的国家创新模式:以美国为代表的拥有完整创新链与产业链的自主创新,以日本为代表的以仿制药为突破实现医药研发能力的升级,以印度为代表的通过仿制实现原料药和高端制剂的国际化;同时分析了3种企业创新模式:重资产型的自主创新模式、开放式的创新模式和轻资产的虚拟创新模式.近年来新药创制的技术发展趋势有:大数据与人工智能介入新药创制;脑科学为新药创制带来新机遇;学科汇聚改变新药创制模式;变革性新药创制技术层出不穷;创新疗法与新型药物不断出现.本文提出了3条结论:我国新药创制应采用仿创结合的国家创新模式,发挥传统中医药优势的包容式企业创新模式,瞄准人口需求与应用场景的技术发展.

目的:本研究利用扫描电子显微镜(scanning electron microscope,SEM)对瑞益宁@的超微结构进行观察分析,探讨该方法对渗透泵制剂类仿制药研发的适用性.方法:通过于法制粒、粉末直压及湿法制粒制备自研制剂,利用SEM观察参比制剂和自研制剂的超微形态,采用MATLAB图像处理程序计算制剂颗粒的长轴值、结合方式和面孔隙度,利用SEM成像结果对原料药的粒径分布和释药孔径进行分析.通过体外溶出实验比较自研制剂与参比制剂的药物释放特性.结果:干法制粒所得颗粒呈齿状结合、表面扁平且颗粒间空隙小.粉末直压制备的颗粒呈齿状结合、形态不一且颗粒间空隙大.湿法制粒研制的颗粒形态多不规则,部分颗粒可形成成片的固体桥,颗粒间空隙极小.与参比制剂的SEM成像结果对比,可推断出瑞益宁@为干法制粒工艺.瑞益宁@SEM成像分析发现,其原料粒径分布范围为0.25 ～ 7.75 μm,D50为(2.91±1.60) μm.释药孔分析结果显示激光致孔的参比制剂孔形状为锥形,且有熔融层,孔径为(503.4 ±6.19)μm,孔深度为(583.8±6.83) μm,深径比为(1.2±0.016),锥度为23.2°.体外溶出结果表明,干法制粒工艺的片剂与参比制剂的释放行为基本一致,16 h即可实现完全释放.结论:SEM可实现渗透泵制剂超微结构的表征解析,可为渗透泵制剂的研发提供技术支持.