目的:评价三七总皂苷(PNS)不同口服制剂对急性血瘀模型大鼠的药效差异,并与市售血栓通胶囊(XST)、三七通舒胶囊(SQTS)进行对比.方法:在前期研究基础上,分别制备PNS磷脂复合物肠溶胶囊(PNS-PC)、PNS pH依赖型固体分散体(PNS-SD)、PNS自乳化肠溶胶囊(PNS-SDEDDS)、PNS生物黏附微球肠溶胶囊(PNS-BMS)、N-乙酰-L半胱氨酸修饰的PNS生物黏附微球肠溶胶囊(PNS-NAC-BMS)5种不同PNS 口服制剂.将80只 SD 大鼠随机分为对照(Control)组、模型(AD)组、XST+AD 组、SQTS+AD 组、PNS+AD 组、PNS-PC+AD 组、PNS-SD+AD组、PNS-SDEDDS+AD组、PNS-BMS+AD组、PNS-NAC-BMS+AD组,每组8只.给药组大鼠按照体质量及载药量给予相应剂量的药物灌胃,Control组、AD组大鼠给予空白胶囊灌胃.给药7 d后,采用注射盐酸肾上腺素加冰浴建立大鼠急性血瘀模型.次日,拍摄大鼠舌质及舌下脉络,评价舌象评分;尾静脉采血,记录尾静脉凝血时间;腹主动脉采血,检测血液流变学指标(包括不同切变率下的全血黏度、卡森黏度、血浆黏度)、凝血四项指标[包括活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)]及血浆内皮素(ET)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、6-酮前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)含量.结果:①与Control组相比,AD组大鼠舌质发白、舌下血管紫黑,舌象评分显著升高(P＜0.001),尾静脉凝血时间缩短(P＜0.001),不同切变率下全血黏度、卡森黏度、血浆黏度均升高(P＜0.001),APTT、PT、TT 均缩短(P＜0.001),FIB、ET 水平升高(P＜0.001),eNOS、6-keto-PGF1α 水平均降低(P＜0.001).②与AD组相比,各给药组舌象评分均显著降低(P＜0.001,P＜0.01);与XST+AD组、SQTS+AD组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组舌象评分亦显著降低(P＜0.05).③与 AD组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组、PNS+AD 组、XST+AD 组、SQTS+AD组的尾静脉凝血时间均明显延长(P＜0.001,P＜0.01,P＜0.05);与XST+AD组、SQTS+AD组相比,PNS-PC+AD组、PNS-SDEDDS+AD组、PNS-BMS+AD组、PNS-NAC-BMS+AD组大鼠尾静脉凝血时间亦明显延长(P＜0.05).④与AD组相比,5种PNS自制口服制剂组大鼠的全血黏度、卡森黏度、血浆黏度水平均显著降低(P＜0.001,P＜0.01),XST+AD组、SQTS+AD组、PNS+AD组大鼠的全血黏度,XST+AD组的卡森黏度及PNS+AD组的血浆黏度水平亦降低(P＜0.01,P＜0.05);与XST+AD组、SQTS+AD组相比,PNS-PC+AD组大鼠的全血黏度水平亦降低(P＜0.05);与SQTS+AD 组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的卡森黏度水平降低(P＜0.05).⑤与 AD组相比,各给药组大鼠的APTT、TT均明显延长(P＜0.001,P＜0.01,P＜0.05),FIB水平均显著降低(P＜0.01),PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的 PT 亦显著延长(P＜0.001,P＜0.01);与 XST+AD 组、SQTS+AD 组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组 PT、TT 明显延长(P＜0.05),FIB水平显著降低(P＜0.01).⑥与AD组相比,各给药组大鼠的ET水平显著降低(P＜0.001,P＜0.05),eNOS、6-keto-PGF1α 水平显著升高(P＜0.001,P＜0.01,P＜0.05);与 XST+AD 组、SQTS+AD 组相比,PNS-PC+AD组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的 ET 水平显著降低(P＜0.01),eNOS 水平显著升高(P＜0.05),PNS-PC+AD 组、PNS-SD+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的6-keto-PGF1α水平显著升高(P＜0.01).结论:5种不同的PNS 口服制剂与原料药及市售XST、SQTS均能有效改善急性血瘀模型大鼠的瘀血状态,但PNS-PC、PNS-SDEDDS、PNS-BMS、PNS-NAC-BMS对血瘀大鼠各项血瘀相关指标的改善优于2种市售阳性药和原料药,具有较好的应用前景.

目的 评价不同聚合物对尼群地平(nitrendipine,NTD)无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)的结晶抑制作用.方法 采用溶剂蒸发法,分别以PVP、PVP VA和Soluplus等3 种聚合物为载体,制备90%载药量的尼群地平无定形固体分散体(NTD90%-ASD).以熔融淬冷法制备的无定形NTD药物为对照,采用偏光显微镜、差示扫描量热仪和粉末X-射线衍射仪对样品进行物相表征.再采用偏光显微镜,观察无定形NTD和NTD90%-ASD的结晶过程,并计算结晶速率.结果 相较于无定形NTD,3 种NTD90%-ASD的结晶速率明显降低.结论 Soluplus对无定形NTD有明显的结晶抑制作用,PVP VA次之,PVP的结晶抑制作用较弱.

目的 制备鞣花酸自胶束化固体分散体(ellagic acid-loaded self-micelle solid dispersion,EA-SMSD),考察体外释药情况及口服药动学行为.方法 以EA-SMSD自组装形成胶束的包封率、载药量和沉降率为指标,Box-Behnken设计-效应面法优化EA-SMSD处方工艺.透射电子显微镜(TEM)观察自组装胶束的微观形貌,X射线粉末衍射法(XRPD)分析鞣花酸在EA-SMSD粉末中的晶型,透析袋法考察EA-SMSD在水及模拟胃、肠液中释药情况.以鞣花酸原料药为参考,比较EA-SMSD口服药动学行为.结果 EA-SMSD最佳处方:Soluplus与鞣花酸用量比为7.8∶1,制备温度为50℃,制备时间为1.6 h.自组装形成胶束的包封率为(94.62±1.12)%,载药量为(10.57±0.24)%,沉降率为(2.19±0.09)%,粒径为(68.90±6.87)nm,ζ电位为(-13.11±1.02)mV.鞣花酸以无定型形式存在于EA-SMSD粉末中,EA-SMSD在水及模拟胃、肠液中释药行为符合Weibull模型,且储存稳定性高.药动学结果显示,EA-SMSD达峰时间(tmax)延后至(5.15±0.98)h,达峰浓度(Cmax)提高至 4.03 倍,相对口服吸收生物利用度提高至 6.03 倍.结论 EA-SMSD制备工艺简单,可显著增加鞣花酸相对口服吸收生物利用度.

无定型固体分散体是提高难溶性药物口服生物利用度的有效策略之一,应用前景广泛.但由于存在固态物理稳定性,即"老化"的问题,会影响药物的体外溶出和体内吸收,给无定型固体分散体制剂的开发带来了较大挑战.固态物理稳定性易受处方组成、制备工艺和贮存条件等多种因素的影响.文章讨论了无定型固体分散体制剂的处方组成、制备工艺和质量控制,以期为其研究和开发提供参考.

目的 研究木犀草素固体分散体的体外溶出度和在Beagle犬体内的药动学行为.方法 按照2020年版《中国药典》(四部)"溶出度测定法"第二法(桨法)测定木犀草素固体分散体的溶出度.采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定Beagle犬血浆中木犀草素浓度.取Beagle犬12只,随机分为木犀草素原料药组和木犀草素固体分散体组,每组6只,均口服相应药物,给药剂量相当于木犀草素10 mg/kg.分别于给药前(0 h)、给药后5、10、15、30、45 min和1、2、4、6、8、10、12、24、48 h取血,用乙腈沉淀蛋白后,采用UPLC-MS/MS法测定Beagle犬体内木犀草素血药浓度.运用DAS 3.2.8药动学软件,采用非房室模型计算药动学参数.结果 木犀草素固体分散体在纯水、0.1%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出度高于木犀草素原料药,在0.1%十二烷基硫酸钠溶液中120 min的溶出度可达95%.木犀草素固体分散体组Beagle犬体内木犀草素的峰浓度(cmax)是木犀草素原料药组的5.62倍,其相对生物利用度为348%.与木犀草素原料药组比较,木犀草素固体分散体组Beagle体内木犀草素的cmax和药时曲线下面积均显著升高,表观分布容积显著降低(P＜0.05).结论 木犀草素固体分散体可提高木犀草素的体外溶出度和在Beagle犬体内的生物利用度.

目的:优化薰衣草精油(LEO)缓释固体分散体的制备工艺,并探讨体外释药模型.方法:以芳樟醇及乙酸芳樟酯为指标,建立气相-色谱质谱联用(GC-MS)技术测定溶出度的方法;选用硬脂酸、聚乙二醇6000(PEG 6000)和单硬脂酸甘油酯为辅料,优化辅料配比,采用熔融法制备LEO缓释固体分散体,考察其体外释药性能.结果:LEO缓释固体分散体的最佳处方配比为硬脂酸:PEG 6000:单硬脂酸甘油酯:LEO=3:5:1:1,该条件下所制备的固体分散体在体外能够持续释药12 h,体外释药符合一级动力学模型.结论:所优选的处方配比工艺稳定可靠,所得缓释固体分散体能显著改善药物溶出,缓释效果令人满意.

目的 制备尼达尼布乙磺酸盐固体分散体,并考察其性能.方法 采用溶剂蒸发法制备尼达尼布乙磺酸盐固体分散体,并采用差示扫描量热法、粉末 X 射线衍射和傅里叶变换红外光谱进行物理表征和高温高湿稳定性考察.结果 尼达尼布乙磺酸盐与Soluplus按质量比 1∶9 制备固体分散体.尼达尼布乙磺酸盐以无定形存在于分散体中.温度对固体分散体基本无影响,湿度的影响较大.结论 将尼达尼布乙磺酸盐制备固体分散体提高了药物的溶解度和溶出度.

将尼莫地平与聚合物载体照质量比4∶1混合,采用热压挤出法制备了高载药量尼莫地平固体分散体.以制品在pH 1.0盐酸中的溶出行为为评价指标,优化了载体材料种类、挤出转速、挤出温度和制备方法.结果显示,在远低于尼莫地平熔点的80 ℃条件下,以30 r/min的转速通过热压挤出法制备的高载药量尼莫地平-Eudragit? EPO固体分散体,能显著提高尼莫地平的溶出度,15 min溶出率达80％以上.差示扫描量热、粉末X射线衍射、粒径测定和扫描电镜表征结果显示,固体分散体中药物以纳米晶形式存在.加速稳定性试验中,固体分散体中的尼莫地平由晶型Ⅰ转变为晶型Ⅱ,但体外溶出行为基本不变.

目的 采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UFLC-Q-Exactive Orbitrap MS)对托伐普坦在大鼠体内的代谢产物进行鉴定,并探讨托伐普坦在大鼠体内的可能代谢途径.方法 收集单剂量灌胃 60 mg·kg-1托伐普坦固体分散体溶液后大鼠的血浆、尿液和粪便样品,乙腈沉淀蛋白,采用UFLC-Q-Exactive Orbitrap MS技术进行分析,然后经Xcalibur 2.0 版软件对所得数据进行处理.结果 根据各化合物的保留时间、精确相对分子质量、特征碎片离子及相关文献报道,在大鼠生物样品中共鉴定出 35 种代谢物,血浆、尿液和粪便中分别鉴定出 23、26 和 30 种,托伐普坦的主要代谢途径为羟基化、羧基化、水解、脱氢、葡萄糖醛酸化和乙酰化等.结论 实验结果确证了托伐普坦在大鼠体内的主要代谢物,丰富了托伐普坦的体内代谢产物谱,为托伐普坦的药效物质基础的深入研究提供实验依据.

目的:研究薰衣草精油(LEO)缓释固体分散体对失眠小鼠的治疗作用及对单胺类神经递质的影响.方法:将60只昆明种小鼠(雌雄各半)随机分为正常对照组、氯苯丙氨酸(PCPA)模型组、地西泮阳性药物组、LEO缓释固体分散体低、中、高剂量给药组,每组10只.除正常对照组外,其余各组小鼠腹腔注射PCPA混悬液450 mg/kg,连续2 d,复制失眠模型,正常对照组腹腔注射等体积生理盐水(NS).腹腔注射PCPA第2 d后,阳性药物组灌胃地西泮(0.92 mg/kg),低、中、高剂量给药组灌胃LEO缓释固体分散(1.67、3.34、6.68 g/kg),正常对照组与PCPA模型组按比例灌胃同体积NS,1次/d,连续7 d.在实验前及造模成功后每天固定时间分别称定各组小鼠的体质量,连续7 d.第6 d灌胃60 min后,各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠(45 mg/kg),采用翻正反射实验测定小鼠的睡眠持续时间.第7 d灌胃后60 min,对全部小鼠采用旷场实验进行行为学测试,观察并记录小鼠在3 min内的水平活动得分、垂直活动得分及修饰活动得分.末次给药24 h后取各组小鼠大脑海马及脑干组织,采用高效液相色谱-电化学检测系统测定海马及脑干组织中去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、高香草酸(HVA)、二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)等单胺类神经递质及代谢产物的含量变化.结果:与PCPA模型组相比,LEO高、中、低剂量组的体质量均显著增加(P<0.05或P<0.01),睡眠持续时间均显著延长(P<0.05或P<0.01);LEO高、中剂量组的水平活动得分与垂直活动得分均显著增加(P<0.05或P<0.01);LEO高、中、低剂量组小鼠的海马、脑干组织中5-HT含量均显著升高(P<0.01),DA含量均显著降低(P<0.01).结论:LEO缓释固体分散体具有明确的改善睡眠作用,其机制可能与调节脑内单胺类神经递质含量有关.