抑郁症是一种由多种因素引起的情感障碍性疾病,其发病率呈现逐年上升趋势,严重危害人类的身心健康.当前抗抑郁药的治疗机制主要是以增加脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺递质的浓度为主,但其存在抗抑郁响应率低、不良反应严重等缺点.因此,抑郁症治疗仍未满足临床需求.近年来越来越多的临床前研究和临床实验表明,钾离子通道开放剂或拮抗剂在抑郁症治疗中具有巨大潜力.该文重点综述了近年来钾离子通道中电压门控钾离子通道、双孔钾离子通道与抑郁症的相关研究进展,为新型抗抑郁药物的研发提供新的思路.

脑卒中后抑郁(PSD)是脑卒中后常见的精神疾病之一，预防和治疗工作均存在一定难度。双孔钾离子通道TREK-1是脑卒中和PSD发病机制中的一个重要靶点，与神经保护以及情绪的调控密切相关，抑制TREK-1通道的活性能够发挥明显抗抑郁效果。近年来研究发现TREK-1通道阻滞剂Spadin及其类似物对于治疗缺血性脑卒中以及PSD有较好疗效。本文现围绕Spadin及其类似物的发现、作用及其对PSD的治疗价值等内容综述如下。

目的 分别从组织和细胞水平探究脂多糖(LPS)对妊娠子宫平滑肌收缩调控的分子机制.方法 将孕16d的C57BL/6J小鼠随机分为对照组和LPS组,LPS组小鼠腹腔注射20 μg的LPS溶液建立小鼠早产模型,对照组小鼠腹腔注射等量生理盐水.采用离体子宫肌条检测组织的收缩功能改变,以及收缩关键信号分子双孔钾离子通道(TREK-1)的表达及功能变化.采用原代培养的妊娠小鼠子宫平滑肌细胞,检测 LPS 调控下细胞 TREK-1 的表达变化.结果 LPS作用下,小鼠子宫组织收缩力显著增强,收缩关键信号TREK-1 蛋白表达显著降低,激活TREK-1 可以使LPS组小鼠子宫组织增强的收缩力出现显著下调.然而,LPS作用于妊娠小鼠原代子宫平滑肌细胞时,妊娠子宫平滑肌中高表达的TREK-1 蛋白表达并没有出现显著差异.结论 妊娠小鼠子宫组织在LPS作用下通过抑制TREK-1 表达及功能,使子宫收缩能力加强,这可能是LPS诱发早产的作用机制之一.但LPS对小鼠妊娠子宫平滑肌细胞上TREK-1 的作用可能通过细胞间信号的传递实现,并不是直接作用于子宫平滑肌细胞.提示在炎症性早产的研究中不能完全以离体细胞实验代替整体动物及组织学实验.

偏头痛是一种常见的神经系统疾病,其发病机制尚不明确,目前主流学说有:血管源性学说、三叉神经血管学说.近期研究发现钾离子通道与偏头痛发生相关,包括:双孔钾通道(K2P)、ATP敏感钾通道(KATP)、大电导钙激活钾通道(BKCA),其中KATP通道最有可能介导偏头痛的发生,可能成为治疗偏头痛的新靶点.本文通过综述近年来KATP与偏头痛关系的相关研究及其两者之间的潜在联系,为寻找偏头痛药物治疗新靶点提供理论基础.

呼吸运动是一种受呼吸中枢调节的节律性活动,中枢化学感受器感受细胞外酸碱度和二氧化碳的浓度变化,将化学信号转化为电信号,传导给呼吸中枢,从而完成呼吸运动调节.钾离子通道是一种位于细胞膜上对钾离子高选择性通透蛋白,这类离子通道在维持细胞内外K+稳态、维持细胞膜静息电位、膜兴奋性以及膜复极化率方面起关键作用,且通过膜电位调控神经元和肌肉兴奋性,并调节神经递质和激素的产生.弱整流型漏钾离子通道家族是近些年新发现的钾离子通道,此类通道为双孔钾离子通道(K2P),K2P依据结构和功能的性质可被划分为6 个亚类:(1)TWIK-1、TWIK-2 和KCNK7;(2)TASK-1、TASK-3 和TASK-5;(3) TREK-1、TREK-2和TRAAK;(4)TASK-2、TALK-1和TALK-2;(5)THIK-1和THIK-2;(6)TRESK[1].酸敏感钾离子通道TASK-1是双孔钾离子通道家族的重要一员,它对缺氧和细胞外液pH变化极为敏感.本文将主要关注酸敏感性钾离子通道TASK-1与呼吸调节的研究进展.

线粒体由内外两层膜封闭而成,其中线粒体内膜作用极为重要,呼吸链蛋白复合体附着于线粒体内膜,同时于此完成其生理功能.目前,线粒体内膜已鉴定出多种钾离子通道蛋白,如线粒体选择性钾离子通道,包括ATP依赖钾通道(mitoKATP)、电压依赖性钾通道(mitoKv 1.3)、小电导钙离子激活钾通道(mitoSKCa)、中电导钙离子激活钾通道(mitoIKCa)、大电导钙离子激活钾通道(mitoBKQ)、pH依赖钾离子通道(mitopH-sensitive K+ channels)以及TASK-3双孔钾通道(mitoTASK-3)[1-2].其中,Xu等[3]于2002年首次发现mitoBKCa在心血管疾病中扮演着极为重要的角色.随着对mitoBKCa研究的深入,发现mitoBKCa在细胞凋亡等多种生理、病理活动中也起着重要作用[4].笔者对mitoBKCa结构与功能研究的进展进行一个简要总结.

目的:观察激活乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)对糖尿病心肌损伤中双孔钾离子通道TASK-1的影响及其对糖尿病心肌损伤的保护作用.方法:将雄性SD大鼠随机分为正常组(N组)、糖尿病4周组(DM4W组)、糖尿病8周组(DM8W组),糖尿病8周组+低浓度乙醇干预组(DM8W+EtOH组).采用腹腔单次注射链脲佐菌素(55mg/kg)复制糖尿病大鼠模型.行心脏超声测定大鼠心功能,ELISA法检测心肌组织羟脯氨酸含量,HE染色观察心肌组织结构,PAS染色观察心肌组织阳性物质沉积情况,Western印迹检测心肌组织TASK-1蛋白表达情况,膜片钳记录心室肌细胞复极30％和90％时的动作电位时程(APD30,APD90)和双孔钾离子通道TASK-1电流,同时根据该钾通道对酸碱敏感的电生理特性判断是否为双孔钾离子通道TASK-1电流.结果:与N组相比,DM4W组和DM8W组大鼠左室舒张末期内径(end-diastole left ventricular diameter,LVIDd)及左室收缩末期内径(end-systolic left ventricular diameter,LVIDs)、羟脯氨酸含量、TASK-1蛋白表达增加,左室内径缩短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)和射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)均下降,APD30和APD90延长,TASK-1电流减少(P＜0.01);HE染色结果显示DM4W组和DM8W组大鼠心肌细胞及纤维排列紊乱,心肌细胞肥大,心肌间隙增宽;PAS染色显示DM4W组和DM8W组大鼠心肌组织阳性物质沉积增加.与DM4W组相比,DM8W组大鼠上述指标的变化更加明显(P＜0.05或P＜0.01).与DM8W相比,DM8W+EtOH组左室心功能指标LVIDd,LVIDs,LVFS,LVEF有所恢复,羟脯氨酸含量和TASK-1蛋白表达减少,TASK-1电流增加,APD30和APD90缩短(均P＜0.01);HE染色显示心肌细胞损伤较前减轻,PAS染色显示大鼠心肌组织阳性物质沉积减少.结论:ALDH2被低浓度的乙醇激活后可减轻糖尿病所致的心肌损伤及纤维化,其机制可能与其调节双孔钾离子通道TASK-1蛋白表达和TASK-1电流有关.

目的:构建体外K2p 9.1(TASK-3)通道过度表达的非洲爪蟾卵母细胞模型;建立外部和磁感应加热2种加热方法,研究其对载汉防己甲素磁性纳米粒中药物释放行为的影响,进一步研究药物及载药磁性纳米粒对TASK-3通道电流的影响.方法:制备载汉防己甲素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)磁性纳米粒,采用RP-HPLC考察外部和磁感应加热2种方法对药物释放的影响.采用双电极电压钳技术研究了汉防己甲素、Fe3O4-PLGA纳米粒和Tet-Fe3O4-PLGA纳米粒及运用磁感应加热诱导药物释放对卵母细胞表面TASK-3通道电流的影响.结果:药物释放量与速率呈现温度依赖性,汉防己甲素对Xenopus oocytes表面TASK-3通道电流有明显抑制作用并呈现剂量依赖性,未载药的PLGA磁性纳米粒对TASK3通道电流不产生影响,而Tet-Fe3O4-PLGA NPs在2种加热体系下均显示出对TASK-3通道明显的抑制作用.结论:Tet-Fe3O4-PLGANPs在磁感应作用下能可控性增加汉防己甲素对TASK3通道电流的阻滞作用,这种应激响应性药物递送系统有望成为基于双孔钾通道K2p9.1靶向治疗的新方法,并有可能用于其他各种癌症治疗.

目的 本实验创新性地将膀胱穿刺活检技术应用于膀胱出口部分梗阻大鼠以评价其可应用性.方法 雌性Sprague-Dawley大鼠18只行尿道外口结扎法造模后,根据不同梗阻时间分为对照组、梗阻14 d组、梗阻28 d组,利用穿刺技术提取膀胱组织标本,行HE染色观察膀胱形态学变化,通过免疫组织化学染色观察机械敏感K+通道(TERK-1)的表达趋势,判断穿刺方式获取标本的实际应用价值.结果 从膀胱穿刺所取得的标本可清楚观察到膀胱出口梗阻后膀胱的典型变化,HE染色下观察到梗阻14 d组、梗阻28 d组大鼠的膀胱肌纤维束排列及形态被破坏,肌细胞肥大,平滑肌横截面明显增厚.免疫组化提示,随梗阻时间延长,TERK-1通道表达量呈下降趋势,差异具有统计学意义(P=0.035).结论 膀胱穿刺术以微创的方法成功收集到足够的组织标本,用于形态学及病理学检测,是一种可行的方法.

双孔钾离子通道(two-pore domain potassium channels,K2P)是20世纪90年代发现的一类钾离子通道亚家族,其中TREK-1是研究最为广泛的一种K2P亚型.TREK-1广泛存在于机体内,特别是在中枢神经系统中高表达,它的主要作用是控制细胞兴奋性并维持膜电位低于去极化阈值,因此参与调节多种生理和病理过程.TREK-1也是多种疾病潜在的药物作用靶标,很多已上市药物可影响TREK-1的功能,但目前缺少特异性的TREK-1调节剂和以TREK-1为靶点的药物.本文在介绍TREK-1的结构、分布以及调控的基础上,重点介绍近年来TREK-1在神经保护、癫痫、抑郁以及麻醉等方面的药理学研究进展和相关的TREK-1调节剂的研究现状.