铁死亡是一种由脂质活性氧驱动的铁依赖形式的调节性细胞死亡，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。多种临床药物如青蒿素衍生物、伊曲康唑、柳氮磺胺吡啶、葫芦素B、紫杉醇、双硫仑/铜等可通过不同机制诱发头颈部肿瘤铁死亡从而抑制肿瘤生长。对临床常用药物在头颈部肿瘤治疗中诱导铁死亡的调控机制进行研究，可为头颈部肿瘤铁死亡的靶点治疗提供参考。

目的:探究双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)和索拉非尼(sorafenib, SOR)诱导未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)细胞发生铁死亡的协同作用及分子机制。方法:以细胞计数试剂盒(CCK-8)和流式细胞仪检测DHA和SOR对ATC细胞CAL-62增殖及铁死亡的影响；实时荧光定量PCR和蛋白印迹检测铁死亡相关基因谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11基因(SCL7A11)、脂氧合酶-15(LOX-15)及p53表达水平的变化；对应的检测试剂盒检测铁死亡中间代谢产物乳酸脱氢酶(LDH)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛、亚铁离子(Fe 2+)、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)水平；建立裸鼠肿瘤模型分析DHA和SOR对ATC在体内的抑制作用。 结果:与对照组相比，DHA、SOR和DHA+SOR处理均呈剂量依赖性抑制细胞增殖( P<0.001)，LDH、Fe 2+、丙二醛及ROS含量明显增多，GSH活性明显降低( P<0.001)，其作用均被硫酸亚铁(FeSO 4)促进，被铁抑素-1逆转。与对照组及单独用药组比较，DHA+SOR组15-LOX-2及p53表达上调，GPX4和SCL7A11水平降低( P<0.001)，15-LOX-1蛋白含量差异无统计学意义；此外，DHA+SOR组NO的含量显著降低( P<0.001)。DHA和SOR在体抑制ATC肿瘤生长。 结论:DHA与SOR协同作用上调15-LOX-2基因的表达，抑制NO的合成，从而诱导ATC细胞发生铁死亡。

鼻眶脑型毛霉病（ROCM）是一种急性、进展快速、病情凶险的机会性真菌感染疾病，早期临床表现不典型，容易漏诊误诊，合并脑血管病变患者病死率极高。文中报道1例山东第一医科大学附属中心医院收治的患者，为47岁女性，合并糖尿病酮症酸中毒和新型冠状病毒肺炎，主要表现为发热、进行性加重的意识障碍、眶尖综合征和偏瘫，通过影像学表现结合脑脊液宏基因组二代测序手段确诊为米根霉所致的ROCM，给予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物联合艾沙康唑抗真菌治疗，后期并发右侧颈内动脉和双侧大脑前动脉闭塞，最终因重症脑梗死及肺部感染而死亡。报道本病例旨在阐述ROCM继发缺血性脑血管病变的特点和双侧前循环梗死的少见情况及诊治方法。

目的:探讨艾塞那肽对高糖诱导的小鼠足细胞损伤的作用及相关机制。方法:将足细胞系MPC5细胞按照不同葡萄糖培养浓度和干预因素分为以下5组：正糖对照组（5.5 mmol/L葡萄糖， n=3）、甘露醇高渗对照组（5.5 mmol/L葡萄糖+19.5 mmol/L甘露醇， n=3）、高糖组（25.0 mmol/L葡萄糖， n=3）、高糖+艾塞那肽组（25.0 mmol/L葡萄糖+100 nmol/L艾塞那肽， n=3）和高糖+艾塞那肽+LY294002组（25.0 mmol/L葡萄糖+100 nmol/L艾塞那肽+50 μmol/L磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂LY294002， n=3）。采用原位缺口末端标记法荧光染色观察细胞凋亡，膜联蛋白Ⅴ-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染法检测细胞凋亡率，Western blot检测细胞内裂孔膜肾病蛋白（nephrin）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）以及磷酸化Bcl-xL/Bcl-2 相关死亡启动子（p-BAD）水平。多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用最小显著性差异 t检验。 结果:与正糖对照组和甘露醇高渗对照组比较，高糖组足细胞凋亡率显著增加［分别为（28.60±2.65）%、（4.50±0.75）%和（4.55±0.65）%， t=-19.19、-19.15，均 P<0.01］，细胞内nephrin蛋白表达降低（分别为0.22±0.03、0.72±0.06和0.73±0.08， t=11.43、11.52，均 P<0.01），p-AKT和p-BAD蛋白表达下调（分别为0.14±0.03、0.83±0.06和0.86±0.04，0.16±0.03、0.66±0.06和0.68±0.04，均 P<0.01）。与高糖组比较，高糖+艾塞那肽组足细胞凋亡率显著下降，细胞内nephrin表达升高，p-AKT和p-BAD蛋白表达上调（均 P<0.01）。而高糖+艾塞那肽+LY294002组较高糖+艾塞那肽组足细胞凋亡率增加，细胞内nephrin蛋白表达降低，p-AKT和p-BAD蛋白表达下调（均 P<0.05）。 结论:艾塞那肽通过上调足细胞中nephrin蛋白表达和减少足细胞凋亡从而保护高糖诱导的足细胞，其机制可能与激活AKT/BAD信号途径有关。

目的:探究硫化氢(H 2S)对血红素诱导的小鼠海马神经元铁死亡的作用。 方法:取小鼠海马神经元细胞株HT-22，将其分为空白对照组和不同浓度(50、75、100、125 μmol/L)的血红素组。血红素组细胞与血红素共培养24 h构建损伤模型。取HT-22细胞，将其分为75 μmol/L血红素组和75 μmol/L血红素+不同浓度(50、100、200 μmol/L)硫氢化钠(NaHS)组，后者与血红素和NaHS共培养24 h。采用CCK-8法检测各组细胞的存活率，蛋白质免疫印迹(WB)法测定溶质载体家族7成员11(SLC7A11)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达量；采用钙黄绿素/碘化丙啶(Calcein-AM/PI)双荧光染色法检测活细胞和死细胞，活性氧荧光探针(DCFH-DA)检测活性氧含量，透射电镜观察细胞的超微结构，亚铁离子(Fe 2+)荧光探针检测Fe 2+含量，免疫荧光染色法检测GPX4的表达。 结果:CCK-8和WB结果显示，与空白对照组比较，不同浓度血红素组HT-22细胞的存活率下降、SLC7A11和GPX4的表达水平降低，且均随着血红素浓度的升高呈明显的下降趋势。差异均有统计学意义(均 P<0.05)。CCK-8结果显示，75 μmol/L血红素+不同浓度(50、100、200 μmol/L)NaHS组较75 μmol/L血红素组的细胞存活率均有不同程度增加。与75 μmol/L血红素组比较，Calcein-AM/PI双荧光染色结果显示，75 μmol/L血红素+100 μmol/L NaHS组的PI阳性细胞减少；活性氧和Fe 2+检测结果显示，75 μmol/L血红素+100 μmol/L NaHS组的活性氧及Fe 2+水平下降；WB和免疫荧光染色法结果显示，75 μmol/L血红素+100 μmol/L NaHS组的SCL7A11、GPX4蛋白表达增加。上述数据差异均有统计学意义(均 P<0.05)；透射电镜显示，75 μmol/L血红素+100 μmol/L NaHS组的线粒体皱缩、嵴减少等细胞铁死亡特征性改变较75 μmol/L血红素组减少。 结论:H 2S通过降低血红素诱导的氧化应激损伤及铁离子累积，提高血红素损伤的HT-22细胞的SLC7A11、GPX4活性，减轻铁死亡，发挥细胞保护作用。

目的:观察人白细胞介素-1受体Ⅱ(IL-1R2)在肠癌肿瘤微环境(TME)中的表达特征，探究IL-1R2在结肠癌中的作用。方法:分析基因表达谱数据库(GEO)中的结肠癌单细胞转录组测序(scRNA-seq)数据，确定IL-1R2基因在肿瘤组织中的表达分布。采用随机数字表法将小鼠分为对照组和IL-1R2敲基因组(Il1r2 －/－)。利用氧化偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸钠(DSS)制备结肠炎相关肠癌模型。在AOM/DSS诱导后的第70d，收集肿瘤组织，计数肿瘤数量并测量其直径；应用流式细胞术分析Il1r2 －/－小鼠和对照组小鼠TME中各类细胞群体浸润的差异以及免疫检查点分子的表达差异。采用独立样本 t检验比较两组间差异。使用双向方差分析来比较体重曲线。 结果:小鼠结肠癌和人类结肠癌CD45 ＋免疫细胞的scRNA-seq数据的分析结果显示，与正常组织比较，IL-1R2在结肠癌组织中高表达。Il1r2 －/－小鼠与对照组小鼠肿瘤数量之间的差异无统计学意义(4.750±0.977比7.800±1.114， t＝2.005， P>0.05)，但是Il1r2 －/－小鼠肿瘤负荷显著低于对照组(24.170±7.483比96.000±19.990， t＝3.618， P<0.01)。Il1r2 －/－小鼠TME中CD45 ＋免疫细胞(35.140±3.673比7.076±1.929， t＝6.764， P<0.001)和CD8 ＋T细胞(26.820±1.004比15.900±2.665， t＝3.835， P<0.05)的比例显著高于对照组，CD4 ＋T细胞的比例有下降趋势，差异无统计学意义( P>0.05)。IL-1R2缺失导致程序性死亡因子-1(PD-1) ＋CD4 ＋T细胞(14.340±3.401比24.570±2.330， t＝2.482， P<0.05)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(Tim-3) ＋CD4 ＋T细胞(20.740±4.001比41.500±4.108， t＝3.620， P<0.01)、PD-1 ＋Tim-3 ＋CD4 ＋T细胞(7.184±2.129比15.140±1.730， t＝2.900， P<0.05)比例显著低于对照组，而CD8 ＋T细胞上PD-1和Tim-3的表达差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:IL-1R2在结肠癌中高表达，IL-1R2缺失可以降低小鼠对结肠炎相关肠癌的易感性。

目的:探讨双硫死亡相关长链非编码RNA(DRlncRNA)在肝细胞癌(HCC)中的预后价值，构建肝细胞癌DRlncRNA的预后风险模型。方法:从TCGA数据库中下载377例HCC患者的RNA测序数据以及临床数据(包括374个HCC组织和50个癌旁组织)，使"R"软件进行共表达分析确定DRlncRNA，并在癌组织及癌旁组织中进行差异性分析。预处理临床数据得到343例合格的样本，并随机分为训练集(train)172例、测试集(test)171例，在训练集中通过单因素Cox、最小绝对收缩和选择算法(LASSO)、多因素Cox分析确定预后风险模型，计算出风险评分并根据风险评分的中位值将患者分为高、低风险组；对两组患者进行生存分析并绘制受试者工作特征(ROC)曲线进行效能评估。在测试集和整个队列中验证。进一步分析高、低风险组间生物学富集通路和免疫相关功能的差异。两组间比较通过Wilcoxon检验完成。结果:提取lncRNA数据并进行共表达分析以及差异分析后共得到211个DRlncRNA，将差异分析后的DRlncRNA与临床样本合并后最终筛选出4个DRlncRNA用来构建预后风险模型，该模型中高风险组患者的生存率明显低于低风险组( P<0.05)，训练集患者1年、3年和5年的生存预测性能曲线下面积(AUC)值分别为0.790、0.601、0.690。测试集和整个队列中也具有良好的预测效能。进一步分析表明高、低风险组在生物学富集通路和免疫相关功能方面差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:DRlncRNA在HCC中具有较高的预后价值，且以4个DRlncRNA构建的预后风险模型可以有效预测HCC患者的生存预后。

目的 探讨双硫仑(disulfiram,DSF)联合二价铜离子(Cu2+)对肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其作用机制.方法 体外培养肝癌Hep3B细胞,分别采用DSF(30 nmol/L)溶液、Cu2+(1 μmol/L)溶液和铜螯合剂四硫代钼酸铵(ammonium tetrathiomolybdate Ⅵ,ATTM)(30 nmol/L)溶液单独或联合干预,以二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)(30 nmol/L)作用的细胞为对照组.分别采用CCK-8实验、划痕实验和Transwell小室实验检测细胞的增殖能力、迁移能力和侵袭能力;采用免疫荧光实验检测细胞中铜死亡相关蛋白二氢硫辛酰胺-S-乙酰转移酶(dihydrolipoamide S-acetyltransferase,DLAT)和铁氧还蛋白1(ferredoxin 1,FDX1)的表达.结果 与对照组相比,DSF、Cu2+单独或联合干预后Hep3B细胞的增殖、迁移和侵袭能力均下降(均P＜0.05),其中DSF+Cu2+联合干预的细胞增殖、迁移和侵袭能力下降更加显著(均P＜0.0001).在DSF联合Cu2+的基础上加入ATTM后逆转了 DSF联合Cu2+对Hep3B细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用,其增殖、迁移以及侵袭能力较DSF+Cu2+组增强(均P＜0.05).与对照组相比,DSF、Cu2+单独干预后铜死亡相关蛋白DLAT和FDX1的荧光强度改变并不明显,但Cu2+联合DSF后DLAT蛋白的荧光强度增加而FDX1蛋白的荧光强度减弱,加入ATTM后则逆转了 DLAT和FDX1蛋白的表达趋势.结论 DSF联合Cu2+能抑制肝癌细胞Hep3B增殖、迁移和侵袭能力,其作用机制可能是通过诱导铜死亡的发生实现.

目的 基于倾向评分匹配分析替罗非班序贯双重抗血小板治疗(DAPT)对穿支动脉粥样硬化病(BAD)患者预后的影响及其安全性.方法 选取2021年10月—2023年6月新乡医学院第一附属医院神经内科收治的BAD患者128例,根据治疗方案将患者分为DAPT组和联合组,DAPT组患者接受阿司匹林肠溶片或吲哚布芬片联合硫酸氢氯吡格雷片治疗,联合组患者接受盐酸替罗非班氯化钠注射液静脉滴注48 h,停用前4 h序贯DAPT.发病后90 d,记录患者主要预后指标[包括早期神经功能恶化(END)发生率、功能预后良好率]、次要预后指标[包括住院期间美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分变化幅度、卒中复发率]、安全性指标(严重出血事件发生率)、死亡情况.结果 匹配前DAPT组90例,联合组38例.匹配后DAPT组31例,联合组31例.联合组END发生率低于DAPT组,功能预后良好率高于DAPT组(P＜0.05);两组住院期间NIHSS评分变化幅度、卒中复发率、严重出血事件发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05).两组均无死亡患者.结论 替罗非班序贯DAPT可减少BAD患者END的发生,提高其功能预后良好率,且不增加严重出血事件及死亡的风险.

铜是生命体重要的微量元素之一,铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害,因此,细胞内的铜含量维持在一个合理的范围内十分重要.铜死亡是被确立的一种新型独立的程序性细胞死亡方式,主要是线粒体功能受损,细胞中铜过载会导致三羧酸循环中的酯酰化蛋白异常寡聚,铁-硫簇蛋白丢失,造成蛋白毒性应激反应,从而破坏细胞内稳态引发铜死亡.肝细胞癌(HCC)中的铜浓度高于正常是铜死亡发生的条件之一.铜死亡在HCC发生发展中至关重要,对促进血管生成、免疫逃逸、调节经典信号通路以及诱导其他细胞死亡方式等方面发挥了重要作用.铜死亡影响细胞稳态、参与调节多种生物学过程;在HCC免疫微环境中,生物信息学分析揭示了铜死亡与CD8+T细胞、滤泡树突细胞、T辅助细胞等免疫细胞浸润具有相关性,其分子调控机制在克服靶向药物的耐药性中具有潜力,包括抗PD-L1的免疫逃逸、抗索拉非尼耐药性等.铜离子载体双硫仑可激活其他细胞死亡程序,增强了 HCC治疗的敏感性及克服耐药性,铜纳米颗粒联合铜离子载体的抗肿瘤策略具有发展前景.基于铜死亡相关基因建立HCC预后模型存在优势,但仍需要进一步的机制研究和临床验证.综上,笔者就铜死亡在HCC发病机制中的重点进展和关注点进行总结和论述,以期为相关研究提供参考.