精神分裂症是一种严重且常见的精神疾病，致病原因目前尚不明确。地卓西平马来酸盐(MK-801)模型是被广泛应用的精神分裂症动物模型，能覆盖精神分裂症的主要内表型。本文围绕MK-801动物模型的发病机制、造模方法、行为学特点等内容展开综述，以期为精神分裂症的相关研究提供思路。

目的:探讨地卓西平(dizocilpine，MK-801)重复给药建立的精神分裂症模型大鼠的海马灰质体积和候选免疫相关基因表达的变化。方法:将出生后28 d的30只SPF级雄性Sprague-Dawley大鼠按照随机数字表法分为MK-801中剂量组(0.25 mg/kg)、MK-801高剂量组(0.50 mg/kg)和生理盐水(5 mL/kg)组，每组10只，大鼠按照分组连续腹腔注射给药14 d，1次/d。大鼠在出生后60 d依次进行旷场实验、新物体识别实验和Y迷宫实验，分别检测自发活动、探索能力、焦虑程度和物体识别记忆能力以及空间工作记忆；在出生后67 d时采用结构磁共振成像检测大鼠海马灰质体积的变化；在出生后70 d采用qRT-PCR检测大鼠海马组织候选免疫相关基因的表达。采用SPSS 25.0进行统计分析，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Tukey检验。结果:(1)行为学结果表明，3组大鼠的运动总距离、中央区域活动时间、新物体识别指数、自发正确交替率均差异有统计学意义( F＝11.15，10.11，13.62，11.99，均 P<0.05)。MK-801中剂量组和MK-801高剂量组大鼠的运动总距离[(21.44±2.17)m，(22.87±1.96)m]均高于生理盐水组[(18.70±1.88)m](均 P<0.05)，中央区域活动的时间[(3.24±1.58)s，(2.50±1.32)s]均低于生理盐水组[(6.05±2.48)s](均 P<0.01)，新物体识别指数[(56.10±3.99)%，(54.00±6.41)%]均低于生理盐水组[(65.90±5.65)%](均 P<0.01)，自发正确交替率[(54.60±7.03)%，(51.60±8.84)%]均低于生理盐水组[(68.40±8.57)%](均 P<0.01)。(2)结构磁共振成像结果表明，3组大鼠海马灰质体积差异有统计学意义( F＝9.24， P<0.001)。MK-801中剂量组和MK-801高剂量组大鼠的海马灰质体积均低于生理盐水组(均 P<0.05)。(3)通过构建蛋白-蛋白相互作用网络筛选出4个候选免疫相关的基因：神经肽Y、生长抑素、胆囊收缩素和速激肽1。qRT-PCR结果发现3组大鼠海马神经肽Y、生长抑素和胆囊收缩素的mRNA表达水平均差异有统计学意义( F＝11.41，10.43，5.85，均 P<0.05)，3组间速激肽1 mRNA表达水平差异无统计学意义( F＝0.08， P>0.05)。MK-801高剂量组大鼠海马神经肽Y、生长抑素和胆囊收缩素的mRNA水平均低于生理盐水组(均 P<0.05)。 结论:中剂量和高剂量MK-801给药均可导致大鼠海马灰质体积减小，但二者对海马免疫相关基因的表达具有不同的影响，其中高剂量给药造成的影响更大。

目的 探究漆黄素(Fisetin)对地卓西平马来酸盐(MK-801)诱导的精神分裂症模型大鼠认知功能损伤的影响.方法 将24只SD大鼠随机分为3组:精神分裂症模型组(SZ组)、漆黄素干预组(Fisetin组)、空白对照组(Control组),每组8只,并利用MK-801处理SZ组和Fisetin组,建立精神分裂症模型.建模完成后,对Fisetin组大鼠腹腔注射漆黄素(20 mg·kg-1·d-1),SZ组和Control组大鼠腹腔注射等体积二甲亚砜,连续14 d.利用Morris水迷宫实验对大鼠的学习、记忆功能进行评估;Western-blot检测大鼠海马区钙/钙调素依赖激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)的表达及磷酸化水平.结果 Morris水迷宫实验结果显示,相较于Control组,SZ组的逃避潜伏期显著延长(P＜0.05),空间探索时间显著缩短(P＜0.01),穿越原安全平台所在位置次数显著减少(P＜0.01);相较于SZ组,Fisetin组逃避潜伏期显著缩短(P＜0.05),空间探索时间显著延长(P＜0.05),穿越原安全平台所在位置次数显著增加(P＜0.05).蛋白表达方面,3组大鼠海马组织中CaMKI、ERK1/2、CREB的表达水平比较差异无统计学意义(P＞0.05);与Control组相比,SZ组CaMK Ⅱ、ERK1/2、CREB 的磷酸化水平显著降低(P＜0.05 或 P＜0.01);与 SZ 组相比,Fisetin 组 CaMKI、ERK1/2、CREB的磷酸化水平显著升高(P＜0.01).结论 漆黄素可缓解MK-801诱导的精神分裂症模型大鼠的认知功能损伤,其机制可能与提高CaMKⅡ、ERK1/2、CREB的磷酸化水平有关.

目的:探讨精神分裂症(schizophrenia,SZ)的髓鞘和脑组织间液(interstitial fluid,ISF)相关发病机制,探究熊果酸(ursolic acid,UA)对SZ中髓鞘损伤及其继发的ISF异常引流的治疗效果.方法:使用30只6～8周雌性C57BL/6J小鼠,体质量(20±2)g,随机分为UA治疗组、SZ模型组、对照组3组,每组10只:(1)对照组:腹腔注射(intraperitoneal injection,ip)生理盐水,灌胃(intragastric,ig)给予 1％(质量分数)羧甲基纤维素钠(carboxymethyl-cellulose sodium,CMC-Na);(2)SZ 模型组:ip 给与 2 mg/kg 的地卓西平(dizocilpine maleate,MK-801),ig 给与 1％(质量分数)CMC-Na;(3)UA治疗组:ig给与25 mg/kg的UA,ip给与2 mg/kg的MK-801.治疗组先ig给药UA预治疗一周,然后对3组小鼠进行为期两周的药物干预.在造模完成后依次通过旷场测试和前脉冲抑制实验对小鼠进行行为学评价.行为测试后,通过向脑区注射荧光示踪剂来探究各组ISF分区引流的改变;通过免疫荧光探究各组脑内水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)极性分布的改变以及蛋白表达的变化;通过激光共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscope,LSCM)髓鞘反射光成像研究鼠脑内髓鞘的变化.采用单因素方差分析(one-way ANO-VA)对计量数据进行组间比较,使用TukeyHSD进行组间两两比较.结果:旷场测试发现,模型组在旷场中运动的总路程[(7 949.39±1 140.55)cm vs.(2 831.01±1 212.72)cm,P＜0.001]和中央区域停留时间[(88.43±22.06)svs.(56.85±18.58)s,P=0.011]显著高于对照组,而治疗组在旷场中运动总路程[(2 415.80±646.95)cm vs.(7 949.39±1 140.55)cm,P＜0.001]和中央区域停留时间[(54.78±11.66)s vs.(88.43±22.06)s,P=0.007]较模型组显著降低.前脉冲抑制实验发现,模型组给与预脉冲时对震惊反射的抑制率均显著低于对照组(P均＜0.001);治疗组上述指标较模型组显著增加(P均＜0.001).髓鞘反射光检测发现,模型组小鼠脑内存在显著的脱髓鞘,治疗组脑内脱髓鞘情况得到逆转.荧光示踪发现,模型组示踪剂向头侧皮层区的扩散面积和向尾侧丘脑区的返流面积均显著大于对照组[(13.93±3.35)mm2 vs.(2.79±0.94)mm2,P＜0.001;(2.48±0.38)mm2 vs.(0.05±0.12)mm2,P＜0.001],且脑区间引流分区明显破坏;治疗组示踪剂向头侧皮层区的扩散面积和向尾侧丘脑区的返流面积均较模型组显著减小[(7.93±2.48)mm2 vs.(13.93±3.35)mm2,P＜0.001;(0.50±0.30)mm2 vs.(2.48±0.38)mm2,P＜0.001].免疫荧光染色发现,模型组小鼠脑内AQP4极性分布遭到破坏,且模型组AQP4蛋白表达量较对照组明显下降[(3 663.88±733.77)p.m2 vs.(13 354.92±4 054.05)μm2,P＜0.001];治疗组较模型组 AQP4 极性分布得到改善,AQP4蛋白表达量较模型组显著升高[(11 104.68±3 200.04)μm2vs.(3 663.88±733.77)μm2,P＜0.001].结论:一定剂量的UA干预可以改善SZ小鼠的行为学表现,这种改善表现为运动亢进和焦虑症状得到缓解,感觉运动门控功能得到恢复;其机制可能是通过改善SZ小鼠的脱髓鞘病理改变及ISF分区引流紊乱.

目的:基于多巴胺(DA)神经元功能亢进理论,观察愈癫汤对精神分裂症模型大鼠额前脑组织抗氧化应激防御系统相关指标的影响.方法:将48只雄性成年SD大鼠随机分为空白组、模型组、对照组及治疗组,每组12只.其中模型组、对照组及治疗组应用地卓西平腹腔注射造模,空白组应用0.9％氯化钠溶液行相同方法腹腔注射,连续14d;于第15天进行干预性给药,对照组给予0.036mg/mL利培酮悬浊液灌胃,治疗组给予0.92g/mL愈癫汤水煎剂灌胃,空白组、模型组给予相应体积蒸馏水灌胃,连续14d;检测各组大鼠额前脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)、过氧化氢酶(CAT)活性及DA的表达情况.结果:治疗组大鼠额前组织内SOD、GSH及CAT活性明显高于模型组(P＜0.05),而DA的表达明显低于模型组(P＜0.05).结论:愈癫汤可通过促进脑组织中SOD、GSH及CAT活性,将超氧化物转化成无毒的水,从而抑制自由基的形成,阻断氧化应激反应,从而逆转DA神经元功能亢进引起的氧化应激反应.

目的 观察N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断对大鼠海马神经元癫痫样放电模型神经元细胞活力,凋亡及泛连接蛋白(Panx)-1表达的影响.方法 取SD新生乳鼠双侧海马,体外培养海马神经元至第9天,经鉴定的海马神经元随机分为正常对照组、模型组和MK-801(地卓西平,NMDA受体拮抗剂)组.正常对照组为正常细胞的细胞培养液培养3h后恢复维持培养液;模型组为无镁细胞外液培养3h后恢复维持培养液;MK-801组加入含10 μmol/L MK-801维持培养液预保护30 min,更换为无镁细胞培养液培养3h后恢复维持培养液.模型建立24h后,采用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测神经元细胞活力,分别采用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)法和流式细胞仪膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶(Annexin V-FITC/PI)双染法检测神经元凋亡,采用蛋白质印迹法(Western印迹)检测神经元Panx-1表达,采用实时荧光定量PCR(Real Time-PCR)检测神经元Panx-1 mRNA表达.结果 与模型组比较,MK-801组神经元细胞活力显著升高(P＜0.05),神经元凋亡指数和凋亡率、Panx-1表达、Panx-1 mRNA表达显著降低(P＜0.05).结论 NMDA受体阻断可抑制大鼠海马神经元癫痫样放电模型神经元损伤,发挥神经元保护作用,并抑制神经元Panx-1表达.

目的 探讨利培酮及其活性代谢产物帕利哌酮对地卓西平马来酸盐(dizocipline maleate, MK-801)引起的大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常的作用,分析二者药理学作用的异同. 方法 成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠共96只.选取SD大鼠48只,根据体重分层随机分为对照组、MK-801模型组、帕利哌酮0.10 mg/kg组、帕利哌酮0.50 mg/kg组、帕利哌酮1.00mg/kg组及利培酮组,每组8只,观察不同剂量帕利哌酮及利培酮(0.1 mg/kg)对MK-801(0.40 mg/kg)引起的大鼠自发活动增加的影响;选取SD大鼠48只,根据体重分层随机分组,每组8~10只,观察不同剂量帕利哌酮(0.10、0.50和1.00 mg/kg)及利培酮(0.5 mg/kg)对MK-801(0.25 mg/kg)引起大鼠前脉冲抑制(prepulse inhibition,PPI)功能异常的影响.结果 利培酮及帕利哌酮均不同程度地逆转MK-801引起的大鼠自发活动增加(P<0.05),而帕利哌酮的对抗作用随着给药剂量的增加而减弱;帕利哌酮各剂量组均不同程度地提高大鼠基线PPI,组间差异具有统计学意义(P<0.05),但未能逆转MK-801引起的PPI减低效应,组间差异无统计学意义(P>0.05);而利培酮(0.5 mg/kg)可逆转MK-801对大鼠PPI的破坏作用(P<0.05). 结论 利培酮和帕利哌酮不同程度地逆转了MK-801引起大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常,说明帕利哌酮虽为利培酮活性代谢产物,但二者药理学作用不尽相同.

[目的]探讨谷氨酸(Glu)受体拮抗剂对电休克后抑郁大鼠记忆障碍的影响.[方法]健康雄性SD大鼠24只,随机分为空白组、电休克(ECT)组、地卓西平马来酸盐(MK-801)+ECT组(联合组),每组大鼠8只.空白组大鼠尾静脉注射生理盐水2 mL,ECT组建立大鼠ECT模型,联合组ECT前在大鼠尾静脉注射2 mL MK-801.采用Morris水迷宫学习记忆试验探索大鼠记忆障碍,高效液相色谱法测定大鼠脑内Glu和γ-氨基丁酸(GABA)水平并比较.[结果]ECT组和联合组大鼠逃避潜伏期较空白组明显延长,且有统计学差异(t=7.708、3.408,P＜0.05);联合组大鼠逃避潜伏期明显短于ECT组,且有统计学差异(t=5.137,P＜0.05).ECT组和联合组大鼠游泳百分率、穿过原平台位置次数较空白组明显减少,且有统计学差异(t=12.039、4.886,P＜0.05);联合组大鼠游泳百分率、穿过原平台位置次数明显高于ECT组,且有统计学差异(t=7.543,P＜0.05).ECT组和联合组大鼠脑内Glu和GABA含量较空白组明显升高,且有统计学差异(ECT组:t=6.701、5.639,联合组:t=2.630、2.233,P＜0.05);联合组大鼠脑内Glu和GABA含量明显低于ECT组,且有统计学差异(t=4.789、3.881,P＜0.05).[结论]Glu受体拮抗剂MK-801可减轻电休克后抑郁大鼠记忆障碍,且可降低脑内Glu和GABA含量,提示MK-801可能通过降低脑内Glu和GABA水平,改善其认知功能.

目的 观察N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断对癫痫模型大鼠行为学、脑电图及海马和颞叶泛连接蛋白(Panx)-1表达的影响.方法 SD大鼠应用随机数字表法分为正常对照组,模型组(以海人酸复制癫痫模型),地卓西平(MK-801) 0.5、1.0、1.5 mg/kg组,每组10只.MK-8010.5、1.0、1.5 mg/kg组腹腔注射相应剂量的MK-801,正常对照组和模型组腹腔注射等量的生理盐水,1次/d,连续21 d.观察MK-801对癫痫大鼠行为学、脑电图及脑内Panx-1和Panx-1 mRNA表达的影响.结果 与模型组比较,MK-8010.5、1.0、1.5 mg/kg组Racine分级显著降低,平均癫痫发作时间显著缩短,脑电频率显著升高,脑电波幅显著降低,脑内Panx-1和Panx-1 mRNA表达显著降低(P<0.05或P<0.01).结论 NMDA受体阻断可改善癫痫大鼠行为学及脑电图异常,并抑制脑内Panx-1表达.

目的 探讨新生期亚慢性注射谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂-地卓西平马来酸盐(dizocilpine maleate,MK-801)对成年期雌性大鼠再认记忆以及海马突触水平上兴奋-抑制平衡的影响.方法 (1)新生雌性大鼠随机分为MK-801模型组和对照组,在出生后(postnatal day,PND)第5～14天皮下注射MK-801(0.25 mg/kg,2次/d)或生理盐水.(2)在成年期(PND 73-75)进行线索物体辨别测试.(3)用免疫组织化学染色法检测海马囊泡性谷氨酸转运体1(vesicular glutamate transporter 1,VGLUT1)与囊泡GABA转运体(vesicular GABA transporter,VGAT)的表达水平.结果 (1)MK-801组的大鼠对新物体的偏好指数与对照组相比显著降低(t=-2.762,P=0.012);(2) MK-801组大鼠海马各亚区内VGLUT1表达水平未发生显著改变(P＞0.05),VGAT在CA1区的表达量(39.60± 2.19)与对照组(48.19±2.10)相比显著降低(P＜0.05),CA1区VGLUT1/VGAT的比值(1.16±0.05)、CA3区VGLUT1/VGAT的比值(1.44±0.03)与对照组[CA1区:(0.99±0.05),CA3区:(1.28±0.02)]相比显著升高(均P＜0.05).结论 脑发育关键期阻断NMDA受体,对雌性大鼠的联结再认记忆和海马的兴奋-抑制平衡产生了远期的破坏作用,后者可能是认知功能改变的机制之一.