精神分裂症是一种严重且常见的精神疾病，致病原因目前尚不明确。地卓西平马来酸盐(MK-801)模型是被广泛应用的精神分裂症动物模型，能覆盖精神分裂症的主要内表型。本文围绕MK-801动物模型的发病机制、造模方法、行为学特点等内容展开综述，以期为精神分裂症的相关研究提供思路。

目的 探究漆黄素(Fisetin)对地卓西平马来酸盐(MK-801)诱导的精神分裂症模型大鼠认知功能损伤的影响.方法 将24只SD大鼠随机分为3组:精神分裂症模型组(SZ组)、漆黄素干预组(Fisetin组)、空白对照组(Control组),每组8只,并利用MK-801处理SZ组和Fisetin组,建立精神分裂症模型.建模完成后,对Fisetin组大鼠腹腔注射漆黄素(20 mg·kg-1·d-1),SZ组和Control组大鼠腹腔注射等体积二甲亚砜,连续14 d.利用Morris水迷宫实验对大鼠的学习、记忆功能进行评估;Western-blot检测大鼠海马区钙/钙调素依赖激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)的表达及磷酸化水平.结果 Morris水迷宫实验结果显示,相较于Control组,SZ组的逃避潜伏期显著延长(P＜0.05),空间探索时间显著缩短(P＜0.01),穿越原安全平台所在位置次数显著减少(P＜0.01);相较于SZ组,Fisetin组逃避潜伏期显著缩短(P＜0.05),空间探索时间显著延长(P＜0.05),穿越原安全平台所在位置次数显著增加(P＜0.05).蛋白表达方面,3组大鼠海马组织中CaMKI、ERK1/2、CREB的表达水平比较差异无统计学意义(P＞0.05);与Control组相比,SZ组CaMK Ⅱ、ERK1/2、CREB 的磷酸化水平显著降低(P＜0.05 或 P＜0.01);与 SZ 组相比,Fisetin 组 CaMKI、ERK1/2、CREB的磷酸化水平显著升高(P＜0.01).结论 漆黄素可缓解MK-801诱导的精神分裂症模型大鼠的认知功能损伤,其机制可能与提高CaMKⅡ、ERK1/2、CREB的磷酸化水平有关.

目的 建立同时测定小儿氨酚那敏片中对乙酰氨基酚和氯苯那敏含量的高效液相色谱法,为提高该药品的质量标准提供依据.方法 用HPLC多波长切换法.色谱柱为Shim-pack VP-ODS(150 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为0.025 mol·L-1磷酸盐缓冲液(pH 3.0)-甲醇乙腈(1∶1)溶液(梯度洗脱).流速为1.0mL·min-1.检测波长:310nm(对乙酰氨基酚)、225nm(氯苯那敏).柱温为30℃.进样量为10μL.结果 对乙酰氨基酚与氯苯那敏的分离度良好,溶剂和辅料均不产生干扰.对乙酰氨基酚在0.58～1.73 mg·mL-1、氯苯那敏在2.50～7.49 μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系(r≥ 0.999 7);精密度、重复性、稳定性(24 h)实验的RSD值均小于2.0％(n=6);加样回收率分别为98.14％～101.74％、98.00％～101.54％,RSD值均小于2.0％(n=9);耐用性考察符合要求.结论 建立的HPLC多波长切换法操作简便、专属性强、稳定性好,可同时测定小儿氨酚那敏片中对乙酰氨基酚和氯苯那敏的含量.

目的 建立测定复方氨酚烷胺片(胶囊)中咖啡因和马来酸氯苯那敏含量均匀度的高效液相色谱(HPLC)法,并探讨其对重量/装量差异的影响.方法 色谱柱为YMC-C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm),流动相为0.1 mol/L磷酸盐缓冲液(pH 3.0)-甲醇(60∶40,V/V),流速为1.0mL/min,检测波长为275 nm(对乙酰氨基酚)和225 nm(咖啡因、马来酸氯苯那敏),柱温为35℃,进样量为5 μL(对乙酰氨基酚)和20 μL(咖啡因、马来酸氯苯那敏).考察S值较大3家生产企业产品的重量/装量差异和主成分含量均匀度的关系.结果 44家复方氨酚烷胺片生产企业的106批样品中,主成分含量均匀度的合格率为91.84％(90/98);52家复方氨酚烷胶囊生产企业的135批样品中,胶囊剂主成分含量均匀度的合格率为94.87％(111/117).片剂生产企业C、胶囊生产企业E的产品每片(粒)中3种主成分含量与片重(粒重)曲线高度一致,但重量/装量差异的RSD分别为3.31％和2.25％;胶囊企业K的产品装量差异的RSD为1.35％,但仅对乙酰氨基酚的含量同装量差异呈正相关.结论 建立的主成分含量均匀度测定方法专属性强,可为复方氨酚烷胺片(胶囊)的质量控制提供参考.建议生产企业根据主成分的投料量,按从大到小的顺序进行逐级混合,以提高产品的混合均匀度;同时,应在质量标准中增加咖啡因和马来酸氯苯那敏2种主成分的含量及含量均匀度的控制项目.

N-苄氧羰基-L-苯甘氨酸(2)与苯甲醛二甲缩醛缩合,得(2R,4S)-5-氧代-2,4-二苯基唑烷-3-羧酸苄酯(3),将原路线中异丙醚更换成乙腈作为反应溶剂,无需二次反应和打浆,简化了操作,缩短了生产周期.3经取代、还原反应,得(2R,4S)-4-[[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-5-羟基-2,4-二苯基唑烷-3-羧酸苄酯(5).替换原路线经水解再进行Wittig反应的方法,利用半缩醛与醛的平衡,5直接与溴甲烷三苯基膦盐(叶立德试剂)进行"一锅法"Wittig反应,得[(S)-1-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-苯基丁-3-烯-2-基]氨基甲酸苄酯(7),收率由54％提高至90％(以5计),同时反应时间由24 h缩至6 h.7经氨基脱保护、成盐,生成罗拉匹坦关键中间体(S)-1-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-苯基丁-3-烯-2-胺马来酸盐(1).优化后的工艺总收率达59％,纯度99.8％,更适合工业化生产.

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目的 探讨利培酮及其活性代谢产物帕利哌酮对地卓西平马来酸盐(dizocipline maleate, MK-801)引起的大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常的作用,分析二者药理学作用的异同. 方法 成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠共96只.选取SD大鼠48只,根据体重分层随机分为对照组、MK-801模型组、帕利哌酮0.10 mg/kg组、帕利哌酮0.50 mg/kg组、帕利哌酮1.00mg/kg组及利培酮组,每组8只,观察不同剂量帕利哌酮及利培酮(0.1 mg/kg)对MK-801(0.40 mg/kg)引起的大鼠自发活动增加的影响;选取SD大鼠48只,根据体重分层随机分组,每组8~10只,观察不同剂量帕利哌酮(0.10、0.50和1.00 mg/kg)及利培酮(0.5 mg/kg)对MK-801(0.25 mg/kg)引起大鼠前脉冲抑制(prepulse inhibition,PPI)功能异常的影响.结果 利培酮及帕利哌酮均不同程度地逆转MK-801引起的大鼠自发活动增加(P<0.05),而帕利哌酮的对抗作用随着给药剂量的增加而减弱;帕利哌酮各剂量组均不同程度地提高大鼠基线PPI,组间差异具有统计学意义(P<0.05),但未能逆转MK-801引起的PPI减低效应,组间差异无统计学意义(P>0.05);而利培酮(0.5 mg/kg)可逆转MK-801对大鼠PPI的破坏作用(P<0.05). 结论 利培酮和帕利哌酮不同程度地逆转了MK-801引起大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常,说明帕利哌酮虽为利培酮活性代谢产物,但二者药理学作用不尽相同.

[目的]探讨谷氨酸(Glu)受体拮抗剂对电休克后抑郁大鼠记忆障碍的影响.[方法]健康雄性SD大鼠24只,随机分为空白组、电休克(ECT)组、地卓西平马来酸盐(MK-801)+ECT组(联合组),每组大鼠8只.空白组大鼠尾静脉注射生理盐水2 mL,ECT组建立大鼠ECT模型,联合组ECT前在大鼠尾静脉注射2 mL MK-801.采用Morris水迷宫学习记忆试验探索大鼠记忆障碍,高效液相色谱法测定大鼠脑内Glu和γ-氨基丁酸(GABA)水平并比较.[结果]ECT组和联合组大鼠逃避潜伏期较空白组明显延长,且有统计学差异(t=7.708、3.408,P＜0.05);联合组大鼠逃避潜伏期明显短于ECT组,且有统计学差异(t=5.137,P＜0.05).ECT组和联合组大鼠游泳百分率、穿过原平台位置次数较空白组明显减少,且有统计学差异(t=12.039、4.886,P＜0.05);联合组大鼠游泳百分率、穿过原平台位置次数明显高于ECT组,且有统计学差异(t=7.543,P＜0.05).ECT组和联合组大鼠脑内Glu和GABA含量较空白组明显升高,且有统计学差异(ECT组:t=6.701、5.639,联合组:t=2.630、2.233,P＜0.05);联合组大鼠脑内Glu和GABA含量明显低于ECT组,且有统计学差异(t=4.789、3.881,P＜0.05).[结论]Glu受体拮抗剂MK-801可减轻电休克后抑郁大鼠记忆障碍,且可降低脑内Glu和GABA含量,提示MK-801可能通过降低脑内Glu和GABA水平,改善其认知功能.

目的 探讨新生期亚慢性注射谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂-地卓西平马来酸盐(dizocilpine maleate,MK-801)对成年期雌性大鼠再认记忆以及海马突触水平上兴奋-抑制平衡的影响.方法 (1)新生雌性大鼠随机分为MK-801模型组和对照组,在出生后(postnatal day,PND)第5～14天皮下注射MK-801(0.25 mg/kg,2次/d)或生理盐水.(2)在成年期(PND 73-75)进行线索物体辨别测试.(3)用免疫组织化学染色法检测海马囊泡性谷氨酸转运体1(vesicular glutamate transporter 1,VGLUT1)与囊泡GABA转运体(vesicular GABA transporter,VGAT)的表达水平.结果 (1)MK-801组的大鼠对新物体的偏好指数与对照组相比显著降低(t=-2.762,P=0.012);(2) MK-801组大鼠海马各亚区内VGLUT1表达水平未发生显著改变(P＞0.05),VGAT在CA1区的表达量(39.60± 2.19)与对照组(48.19±2.10)相比显著降低(P＜0.05),CA1区VGLUT1/VGAT的比值(1.16±0.05)、CA3区VGLUT1/VGAT的比值(1.44±0.03)与对照组[CA1区:(0.99±0.05),CA3区:(1.28±0.02)]相比显著升高(均P＜0.05).结论 脑发育关键期阻断NMDA受体,对雌性大鼠的联结再认记忆和海马的兴奋-抑制平衡产生了远期的破坏作用,后者可能是认知功能改变的机制之一.

目的 探讨心脏骤停前30 min经股静脉注射1 mg/kg地卓西平(MK-801)对心脏骤停-心肺复苏大鼠兴奋性氨基酸及炎症反应的影响.方法 18只雄性SD大鼠随机分为对照组、心脏骤停(CA)组及CA+ MK-801组,建立心脏骤停-心肺复苏模型,留取血清标本和脑组织,HE染色观察神经元的损伤情况,Western blot检测脑组织中谷氨酸受体(NMDAR)蛋白表达,ELISA法检测血清中白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的浓度.结果 CA组中神经元排列紊乱,胞体缩小,胞核固缩,胞质嗜酸性增强,并伴有炎性细胞浸润;MK-801预处理后,神经元的病理性损伤减轻,巨噬细胞浸润程度减轻.CA组NMDAR的蛋白表达量较正常组明显增加(907.9±24.9 vs 321.6±18.4,P＜0.01);MK-801预处理后NMDAR的相对表达量较CA组下降(512.4 ±21.1 vs 907.9±24.9,P＜0.01).CA组中IL-1β和TNF-α的浓度较对照组增加,差异有统计学意义(P＜0.05);用MK-801预处理后,IL-1β和TNF-α的浓度明显下降(P＜0.01),但较对照组高.结论 MK-801预处理对心脏骤停-心肺复苏大鼠脑缺血再灌注损伤具有一定的神经保护作用,该作用可能与抑制细胞因子的表达、下调炎症反应程度有关.