JIB-04(Jumonji histone demethylase inihibitor,JIB-04)是一种泛组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制剂,可抑制多种肿瘤发生发展,但其具体机制仍不清楚.本文以肝癌细胞HepG2和Huh7为研究对象,探讨了 JIB-04对肝癌细胞的增殖影响,并揭示其可能的分子机制.CCK-8和EDU检测细胞增殖实验显示,JIB-04明显抑制肝癌细胞HepG2和Huh7活力,且具有浓度依赖性,其半数抑制浓度分别为0.7689 μmol/L及0.7392 μmol/L.流式细胞术检测细胞内ROS水平变化,结果显示,JIB-04可显著激活细胞内ROS的累积.通过谷胱甘肽(glutathione,GSH)检测试剂盒和脂质过氧化物检测试剂盒分别检测细胞内GSH和脂质过氧化物丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平发现,在2 μmol/L JIB-04处理下,HepG2和Huh7细胞内GSH分别下降88.4％和80.7％,而脂质过氧化物分别升高4.75倍和9.25倍.通过qRT-PCR和Western印迹分析发现,JIB-04显著降低铁死亡相关因子GPX4和SLC7A11的mRNA水平和蛋白质水平,同时铁死亡相关通路蛋白质MDM2明显下调,P53蛋白水平明显上调.机制研究显示,JIB-04可以使赖氨酸特异性去甲基化酶KDM4C的蛋白质水平下调约58％和51％.通过ChIP检测发现,在JIB-04处理肝癌细胞后MDM2基因启动子区域H3K9me3分别提高了 2.19倍和2.14倍,同时qRT-PCR证明,JIB-04处理肝癌细胞后MDM2 mRNA水平显著下调.综上所述,本研究初步揭示了 JIB-04可下调特异性去甲基化酶KDM4C的表达,进而影响MDM2基因启动子区域H3K9me3甲基化水平抑制MDM2基因表达,减少MDM2蛋白与P53蛋白结合,P53蛋白水平表达上调,同时,铁死亡相关蛋白质SLC7A11和GPX4的表达下调,导致细胞内GSH耗竭、ROS与脂质过氧化物积累,最终导致细胞发生铁死亡.

心脏收缩力调节器(CCM)作为救治慢性射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的新型植入性电子治疗装置,因可增强心室肌收缩力、改善患者症状体征和心功能指标甚至远期预后,己迅速成为心血管领域倍受关注的热点.本文综述了CCM治疗HFrEF的机制和临床研究,并根据其机制和信号传递算法对其在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、心脏再同步化治疗(CRT)反应不佳、合并心房颤动的HFrEF患者中的疗效进一步分析和展望,以期推动CCM可以满足更多、不同临床情况的心力衰竭患者的需求.

目的 用现有药代动力学(PK)药物相互作用(DDI)信息的数据库,构建出可用于预测AUC倍数变化(FC)的机器学习模型,用于探究对现有DDI预测的可能,为临床用药提供一定的合理建议.方法 从美国食品药品监督管理局(FDA)认证的药品标签中提取DDI的PK数据和AUC倍数变化的数据.通过DrugBank检索出DDI有关的多肽和药效学(PD)信息,用蛋白质资源(UniProt)对相关多肽ID进行药物类型(PPDT)标识,用矩阵归一化的代码生成便于分析的多维向量数据.PPDT对AUC的影响和所产生的倍数变化作为因变量,进行机器学习模型构建.用均方根误差(RMES)值最小的模型进行模型构建,训练出袋装决策树(Bagged)预测模型.利用训练好的模型对部分药物检验,检测模型的预测性别.通过查阅现有的有关检测DDI对的文献研究结果,对预测值进行分析比较,对模型进行评价.结果 检验模型药物对共16对,分别为16种药物对他克莫司的影响,发现对DDI的有无预测准确率为81.25％;预测结果根据FDA标准分类强弱,结果表明,DDI强弱预测,偏离较大的预测较少.结论 模型预测DDI的有无评价一般;但对DDI的强弱分类后,对DDI的预测结果较好,预测结果说明模型预测性能对于在临床试验之前进行潜在的DDI评估具有一定的参考价值.

目的:探讨单精子测序技术在植入前胚胎结构异常遗传学检测中区分携带者的应用价值.方法:针对1 例罗氏易位携带者45,XY,der(13;14)(q10;q10)应用单精子分离结合单精子测序技术完成单倍型的构建,用机械制动法分离20 份单精子样本并进行全基因组扩增(WGA),再利用ASA基因芯片对WGA产物进行全基因组183 708个单核苷酸多态性(SNP)位点检测,通过CNV测序检测出与易位相关且可作为单体型推断的单精子,推断亲本正常及携带罗氏易位的染色体单倍型.将 3 份胚胎滋养层细胞活检样本作为对象,在完成全基因组扩增后,通过高通量测序进行检测,判断胚胎携带易位染色体的情况,选取可用囊胚进行移植,于孕 18 周抽取羊水样本,确认胎儿是否携带致病变异.结果:通过单精子测序共筛选出6 037个SNP位点,挑选出30 个可区分正常与易位单体型位点成功构建单体型,植入前单体型分析提示 3 枚胚胎均为不携带罗氏易位染色体的整倍体胚胎,妊娠中期羊水基因检测证实胎儿核型为46,XN,未携带罗氏易位染色体.结论:对于男性罗氏易位携带者,可通过单精子测序筛选SNP位点构建单体型,用于区分正常和罗氏易位携带者胚胎,为胚胎植入前染色体结构遗传学检测胚胎选择提供依据.

肥胖是全球范围内的重大公共卫生问题,世界卫生组织(WHO)将肥胖定义为体质量指数(body mass index,BMI)≥30 kg/m2.根据 WHO 最新统计,自1975年以来,肥胖患病率增加了两倍,全球育龄妇女的肥胖率呈上升趋势,预计到2025年,女性的肥胖率将达到20％[1].肥胖对身体诸多系统都有不利影响,与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、睡眠呼吸暂停、癌症和骨关节炎等全身性疾病密切相关.越来越多的研究认为肥胖会对女性生殖功能造成不良影响,导致女性生育能力下降及不孕风险增高,但具体机制尚未明确.

目的 调查缺血性卒中患者服药依从性的影响因素.方法 前瞻性连续纳入首都医科大学附属北京天坛医院国际部2022年6月—2023年12月的缺血性卒中住院患者.采用问卷调查收集患者的一般情况、服药依从性[采用Morisky服药依从性量表(Morisky medication adherence scale,MMAS)评估]、感知健康能力[采用中文版感知健康能力量表(perceived health competence scale,PHCS)评估]、卒中复发情况等信息.根据MMAS评分将患者分为依从性差(MMAS评分＜6分)组和中高依从性(MMAS评分≥6分)组.比较两组的人口学特点、临床特点和血管危险因素情况,并采用多因素logistic回归分析服药依从性的影响因素.结果 共纳入缺血性卒中患者212例,平均年龄(59.9±5.9)岁,MMAS评分6(6～7)分,其中服药依从性差组41例(19.34％),中高依从性组171例(80.66％).多因素logistic回归分析显示,初中及以下学历患者依从性差的风险是大专及以上学历患者的6.290倍(95％CI 1.912～20.689,P=0.002);无配偶患者依从性差的风险是有配偶患者的4.172倍(95％CI 1.372～12.684,P=0.012);无业患者依从性差的风险是在职患者的4.115倍(95％CI 1.326～12.773,P=0.014);PHCS评分低水平的患者服药依从性差的风险是中等水平患者的2.190倍(95％C/1.098～4.370,P=0.026).中高依从性组患者出院后 1 个月(99.42％vs.92.68％,P=0.004)、3个月(98.83％vs.80.49％,P＜0.001)和6个月(98.25％vs.75.61％,P＜0.001)的随访完成率均高于依从性差组;3个月(3.55％vs.12.12％,P=0.038)、6个月(4.76％vs.16.13％,P=0.019)的卒中复发率低于依从性差组.结论 初中及以下学历、无配偶、无业、PHCS评分低的缺血性卒中患者服药依从性差的风险较高.护理人员应综合考虑患者的个体差异,制订并实施个体化的健康教育计划,以提高患者的服药依从性.

目的 掌握黑龙江省农村癫痫防治管理项目加入苯巴比妥治疗组的惊厥性癫痫患者信息,了解退组原因、分析影响因素,为提高患者保留率和工作质量提供参考依据.方法 2011-2020年黑龙江省农村癫痫防治管理项目中接受苯巴比妥治疗的3 890例惊厥性癫痫患者,其中有807例患者退组.针对807例退组患者运用EpiData、EXCEL和SPSS19.0软件进行数据录入、处理和统计描述,对可能发生退组的影响因素进行统计学分析,包括方差分析、单因素分析、多因素生存分析.结果 黑龙江省农村癫痫项目中加入苯巴比妥治疗组的3890例惊厥性癫痫患者,807例陆续退组,退组率为20.75％,退组原因前三位依次是迁出、拒绝服药、治愈或自认为已治愈.多因素Cox回归分析显示女性患者(HR=1.278,95％CI:1.112～1.468)是发生退组的危险因素,女性患者发生退组的概率是男性患者的1.278倍.结论 黑龙江省农村地区苯巴比妥治疗癫痫的患者退组率较高,在之后的工作中应对患者和家属加强癫痫防治知识宣传教育,针对不同患者提供切实有效的诊疗方案,提高患者保留率,尤其对女性癫痫患者应加强关注.

氯胺酮是谷氨酸NMDA受体的拮抗剂,也是当下滥用较严重的一种精神活性物质,长期滥用会引起机体多个系统的损害,探讨氯胺酮的成瘾机制并筛选相关生物标志物对毒品防控具有重要的意义.本研究先对斑马鱼胚胎/幼鱼进行氯胺酮急性暴露实验,然后取6月龄的斑马鱼,通过条件性位置偏爱实验建立氯胺酮成瘾模型,RNA-seq检测斑马鱼脑转录组,qPCR和Western印迹分别检测其中关键基因表达.结果显示:与对照组相比,氯胺酮组中斑马鱼胚胎的自主抽动、胚胎孵化率及幼鱼存活率都有不同程度的降低,移动距离更是大幅下降,由对照组的1 904.2 mm降到300 μmol/L氯胺酮组的319.0 mm;条件性位置偏爱实验显示对照组斑马鱼在鱼缸的活动没有明显变化,而氯胺酮组斑马鱼在鱼缸明区的活动时间从训练前的385.2 s提高到训练后的706.4 s,时间占比提高了 26.8％(***P＜0.001),说明斑马鱼对对氯胺酮刺激产生了偏爱;KEGG分析显示氯胺酮处理的差异基因在神经活性配体-受体相互作用通路中富集,GSEA分析进一步发现氯胺酮显著上调谷氨酸能突触通路(NES值为1.5);此外,与对照组相比,氯胺酮组的Grin2b和Gria2的mRNA水平分别升高至4.6倍、1.4倍,同时蛋白质水平分别升高至2.0倍和1.4倍.这说明氯胺酮能够诱导斑马鱼成瘾,谷氨酸能突触通路可能参与调控作用.

化疗是肿瘤治疗的常用手段,在肿瘤治疗前期具有积极作用,但随着化疗疗程的增加,肿瘤细胞对化疗药物的敏感性逐步减弱,从而产生化疗耐药性.肿瘤耐药是多因素介导的复杂过程,目前认为其与肿瘤细胞干性、异质性、肿瘤免疫微环境和化疗药物转运与外排增加等有关,但具体的机制尚不清楚.多倍体肿瘤巨细胞(polyploid giant cancer cell,PGCC)是一类体积增大、胞核丰富的特殊肿瘤细胞亚群.研究发现PGCC普遍存在于结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中,与肿瘤的发生、转移、耐药和复发有着密切联系.阐述PGCC在肿瘤中的形成及意义,并从PGCC所具有的特殊机制、自噬、衰老和DNA修复等角度阐述PGCC引起耐药发生的可能机制,从而为改善肿瘤耐药提供可能策略.

目的 探讨H型高血压与慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)之间的关系,为慢性肾脏病的防治提供科学依据.方法 2021年12月-2022年12月于湖南省人民医院肾内科随机收集CKD患者257例,体检科收集257例患者为对照组.收集所有研究对象的一般人口学特征、生活习惯、疾病史以及临床指标等数据.通过单因素及多因素分析方法分析CKD的流行现状和影响因素、H型高血压与CKD的关系.构建交互作用模型分析同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、高血压对CKD发病的交互作用.通过亚组分析探索H型高血压与相关影响因素对CKD的影响.结果 CKD组和对照组之间一般人口学特征和临床指标的单因素分析结果显示:两组的年龄、民族、文化程度、家庭人均收入、运动情况、睡眠时间、BMI、H型高血压史、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(Highdensity lipoprotein cholesterol,HDL)、白蛋白(albumin,ALB)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)、血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、尿酸(Uric acid,UA)、Hcy、总胆红素(total bilirubin,TB1L)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平存在差异(P＜0.05).二分类logistic回归分析结果显示,调整调整年龄、民族、文化程度、家庭人均收入、运动情况、睡眠时间、BMI、TG、HDL、ALB、GFR、BUN、UA、TBIL、DBIL、CRP等混杂因素后,H型高血压患者发生CKD的风险是非H型高血压的2.333倍(OR=2.333,95％CI:1.365～3.989,P=0.002).高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)与高血压的交互作用结果提示:HHcy与高血压存在正向相加交互作用,无相乘交互作用.H型高血压与年龄、文化程度、家庭年均人收入、睡眠时间对CKD的发病存在交互作用(P＜0.05).结论 H型高血压是CKD的危险因素,且HHcy和高血压对CKD的影响具有正向的协同作用.