目的:探讨伴有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变或经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后T790M突变的肺癌晚期患者接受奥西替尼治疗后的耐药进展模式以及挽救治疗方法和效果。方法:收集2017年4月（奥西替尼在中国获批时）至2019年5月在江苏省肿瘤医院采用奥西替尼治疗的145例晚期肺癌患者资料。截至2019年12月最后一次随访，共87例（60.0%）患者发生奥西替尼获得性耐药，其中61例（70.1%）接受挽救治疗，对于耐药后爆发性进展者挽救治疗以化疗为主，对于耐药后缓慢进展或局部进展者，继续靶向药物治疗，并予局部治疗。采用影像学评价及Kaplan-Meier法分析奥西替尼获得性耐药的进展模式及生存情况，比较不同挽救治疗的效果。结果:61例挽救性治疗患者中位随访11个月（4～32个月），其中58例（95.1%）出现了奥西替尼再次耐药，24例（39.3%）死于肺癌进展。61例挽救治疗患者的中位无进展生存（PFS）时间为2.5个月（95% CI 2.1～3.0个月）；中位总生存（OS）时间为19.0个月（95% CI 13.7～26.3个月），1、2年OS率分别为72.1%和41.7%。61例挽救治疗患者中，爆发性进展、缓慢进展及局部进展分别为8例（13.1%）、30例（49.2%）及23例（37.7%）。在接受适当的挽救治疗后，爆发性进展、缓慢进展及局部进展患者间PFS及OS差异均无统计学意义（均 P>0.05）。进展后接受局部治疗（24例）与未接受局部治疗（37例）患者间PFS及OS差异均无统计学意义（均 P>0.05）。58例挽救治疗后再次耐药患者中仅6例（10.3%）在挽救治疗后获得超过6个月的PFS，均为缓慢进展或局部进展患者。 结论:奥西替尼获得性耐药在临床类型上可以表现为爆发性进展、缓慢进展及局部进展，挽救治疗效果欠佳。

患者女，73岁。2020年4月，因进食后间断呕吐4个月，在阳泉市第一人民医院行胃镜检查，发现食管下段病变，活检病理诊断为食管低分化鳞状细胞癌。5月7日入住我科。患者既往有高血压和心肌梗死病史，日常血压基本控制在正常范围，并规律服用治疗冠心病药物。入院CT检查示，食管下段-贲门区占位，纵隔内上腔静脉后-气管隆突区、主动脉弓下及食管下段旁可见多发淋巴结肿大，肝门区、胃小弯侧多发肿大、融合淋巴结。11日开始行紫杉醇+奈达铂一线化疗2个周期。7月2日开始行同步放化疗，放疗剂量60 Gy，分30次完成，同步奈达铂30 mg化疗，每周1次。2021年1月14日复查CT，提示肝转移，纵隔、腹腔淋巴结较前增大。23日开始行二线吉西他滨单药化疗2个周期。3月13日复查CT，示新发肺转移灶。完善心肌酶谱、高敏肌钙蛋白Ⅰ和脑利钠肽基线检查后，于22日开始行卡瑞利珠单抗治疗，200 mg静脉滴注，每3周1次。24日患者行心脏彩色多普勒超声检查过程中出现间断胸痛，当时射血分数为59%，二尖瓣、三尖瓣轻度反流。心电图检查未见急性心肌梗死异常改变。血高敏肌钙蛋白Ⅰ为1 770.60 ng/L。请心内科会诊后，给予硝酸异酸梨酯片含服，胸痛缓解。25日患者血高敏肌钙蛋白Ⅰ> 40 000 ng/L，心电图、心脏彩色多普勒超声检查与24日无明显变化。考虑患者免疫治疗基线筛查时高敏肌钙蛋白正常(<1.5 ng/L)，目前明显升高，心内科医师暂不考虑心肌梗死可能，故高度怀疑免疫性心肌炎。根据患者体重(45 kg)，予甲泼尼龙200 mg冲击治疗，复查高敏肌钙蛋白Ⅰ为11 990.60 ng/L，再次行甲泼尼龙200 mg冲击治疗。26日高敏肌钙蛋白Ⅰ为2 656.30 ng/L，较前明显下降，继续甲泼尼龙400 mg冲击治疗。当日下午患者再次出现间断胸痛，高敏肌钙蛋白Ⅰ为1 599.80 ng/L，予硝酸甘油对症治疗，胸痛缓解。27日高敏肌钙蛋白Ⅰ为31 859.70 ng/L，再次明显升高，脑利钠肽前体为14 044.0 ng/L，故将甲泼尼龙加量至1.0 g，并予吗替麦考酚酯0.5 g口服，2次/d。28日高敏肌钙蛋白Ⅰ为7 165.00 ng/L，N端-B型钠尿肽前体为10 434.0 ng/L，肌酸激酶同工酶为54 U/L，乳酸脱氢酶为454 U/L，α羟基丁酸脱氢酶为376 U/L。心脏彩色多普勒超声检查示，射血分数为55%。继续行甲泼尼龙1.0 g冲击治疗，同时加用艾司奥美拉唑抑酸护胃，辅酶Q10、尼可地尔改善心肌供血供氧和能量代谢，患者病情逐渐好转。甲泼尼龙1.0 g冲击治疗5 d后，按500、240、120 mg逐渐减量，各使用1周，患者心肌损伤指标迅速回落。4月12日高敏肌钙蛋白Ⅰ为19.50 ng/L，N端-B型钠尿肽前体为2 148.0 ng/L，肌酸激酶同工酶为57 U/L，乳酸脱氢酶为371 U/L，α-羟基丁酸脱氢酶为273 U/L，患者病情明显好转。2021年4月14日患者出院时，甲泼尼龙减量至80 mg，1次/d。

目的:探讨奥西替尼对晚期肺腺癌一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药患者的疗效及癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）表达的影响。方法:选择2017年6月至2019年6月金华广福肿瘤医院接诊的晚期一线TKI耐药肺腺癌患者（T790M检测阴性或拒测）72例作为研究对象。按照随机数字表法分为观察组和对照组各36例。对照组采用传统培美曲塞+顺铂（AP）方案治疗，观察组采用甲磺酸奥西替尼靶向治疗。在治疗前和治疗4周后，记录两组患者血清CEA、VEGF水平以及治疗4周后患者治疗效果、不良反应发生情况和治疗6个月、1年、2年后各时间点生存率情况。结果:观察组患者有效率、控制率分别为80.6%（29/36）、94.4%（34/36），明显高于对照组的58.3%（21/36）、75.0%（27/36），差异均有统计学意义（χ 2=4.193、5.261，均 P<0.05）。两组治疗前血清CEA、VEGF水平差异均无统计学意义（均 P>0.05），两组治疗后血清CEA、VEGF水平均有明显降低（均 P<0.05），观察组血清CEA、VEGF水平分别为（5.36±0.33）U/mL、（121.56±11.57）ng/L，均明显低于对照组的（8.25±0.54）U/mL、（163.68±14.59）ng/L（ t=27.399、13.572，均 P<0.001）。观察组不良反应发生率为19.4%（7/36），明显低于对照组的44.4%（16/36）（χ 2=5.173， P=0.011）。观察组患者6个月、1年、2年总生存率分别为94.29%、77.14%、60.00%，对照组患者6个月、1年、2年总生存率分别为91.43%、54.29%、34.29%，两组6个月生存率差异无统计学意义（χ 2=0.352， P=0.251），观察组1年、2年生存率均明显高于对照组（χ 2=4.058， P=0.044；χ 2=4.644， P=0.031）。 结论:奥西替尼靶向治疗一线TKI耐药的晚期肺腺癌疗效显著，可有效抑制血清CEA、VEGF表达，延长患者生存期，具有临床应用价值。

目的:提高对华氏巨球蛋白血症（WM）向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）同源转化的认识。方法:回顾性分析襄阳市中心医院2015年9月收治的1例WM同源转化为DLBCL患者的诊治资料，并进行文献复习。结果:患者为58岁男性，因头晕、乏力4个月入院，诊断为WM。予FCD（氟达拉滨+环磷酰胺+地塞米松）方案化疗8个疗程、苯达莫司汀+BD（硼替佐米+地塞米松）方案化疗6个疗程及口服泽布替尼3个月余后，WM与DLBCL（非生发中B细胞型）并存，予R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案+泽布替尼治疗，评估疾病完全缓解，但短期内复发并同源转化为DLBCL，予R-Gemox（吉西他滨+奥沙利铂）方案化疗4个疗程，评估疾病完全缓解。结论:WM可逐渐同源转化为DLBCL，R-CHOP和R-Gemox方案短期内有效，但长期预后差。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在西方发病率高，是成人最常见的白血病，我国的发病率低于西方，但呈不断增长趋势。小分子靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）、促凋亡蛋白Bcl-2抑制剂（BCL-2i）维奈克拉（Ven）等治疗CLL/SLL具有疗效好、不良反应小、口服方便等特点 [1,2,3,4]，显著优于传统化学免疫治疗，CLL治疗逐渐进入以BTKi为代表的无化疗时代 [3]。我国已批准第一代BTKi伊布替尼及国产第二代BTKi泽布替尼、奥布替尼治疗CLL。BTKi单药治疗CLL缓解率高、生存期长，但由于缓解深度不高，很少达到完全缓解（CR），微小残留病（MRD）阴性者更少，所以BTKi单药需要长期治疗，长期治疗存在以下缺陷：经济负担、耐药相关的克隆演变、依从性差等。目前报道BTKi的主要耐药机制为BTK和磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）基因突变等 [5,6]。由于BTKi单药治疗的局限性，在既往疗效评估标准上结合以MRD阴性为治疗目标的新药联合或新药与传统化学免疫治疗（CIT）联合的固定周期治疗正逐渐成为研究的热点 [6,7,8,9]。本研究分析报道本中心BTKi联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（BR）方案一线治疗CLL/SLL的疗效及安全性。

目的:观察吉西他滨和奥沙利铂联合靶向药物阿帕替尼治疗胆囊癌的效果。方法:对2017年5月至2018年12月山东省海阳市人民医院、烟台市烟台山医院和烟台市海阳荣军医院收治的82例胆囊癌患者病例资料进行回顾性分析，依据用药情况分为对照组与观察组，各41例。对照组患者采用吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗（吉西他滨1 000 mg/m 2，30 min静脉滴注，第1、8天；奥沙利铂100 mg/m 2，3 h静脉滴注，第1天），观察组在对照组的治疗方法基础上，联合甲磺酸阿帕替尼500 mg/d。比较两组患者治疗效果、血清肿瘤标志物水平、不良反应及生存情况。 结果:对照组患者的疾病控制率为70.73%（29/41），低于观察组的92.68%（38/41）（ χ2=6.609， P<0.05）。治疗后观察组血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）及Dickkopf-1水平均低于观察组，差异均有统计学意义（ t值分别为6.011、3.048、4.444、4.514，均 P<0.05）。观察组患者蛋白尿、手足综合征发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（ χ2值分别为6.116、4.986，均 P<0.05）。随访1年，观察组2例死亡，生存率为95.13%（39/41），对照组8例死亡，生存率为80.49%（33/41），两组患者随访后生存率差异有统计学意义（ χ2=4.100， P<0.05）。 结论:吉西他滨和奥沙利铂联合阿帕替尼治疗胆囊癌效果较好，可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，改善患者的预后。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势 [1]。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果 [2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗，但同时也暴露了伊布替尼的一些局限性。首先伊布替尼对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因 [3,4]。第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率 [5]。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。但部分CLL患者长期临床引用共价结合BTKi后会出现耐药问题，其中最可能的耐药机制是其结合位点突变。最常见的是半胱氨酸突变为丝氨酸（BTK C481S）或突变为精氨酸（BTK C481R），导致无法形成共价键并产生优势克隆，最终出现耐药。同时受限于药物半衰期，用药间隔期间BTK不能完全受到抑制也可能促进耐药问题产生 [6]。可逆非共价结合BTKi和BTK靶向蛋白水解嵌合体（BTK PROTAC）有望解决共价结合型BTKi的耐药问题，为共价结合型BTKi治疗失败的CLL带来希望。本文综述第二代BTKi治疗CLL临床试验研究结果，以及可逆非共价结合BTKi和BTK PROTAC临床进展，为临床治疗CLL提供参考。

1例62岁女性胃癌患者在根治术后接受奥沙利铂甘露醇注射液（第1天）+替吉奥（第1~14天）治疗，21 d为1个周期。每次应用奥沙利铂甘露醇注射液前3 h予地塞米松等药物预处理以减轻化疗不良反应。第1周期化疗期间，患者除恶心、乏力外未出现其他不良反应，未予干预。第2周期奥沙利铂甘露醇注射液滴注结束后约2 h，患者四肢肿胀、潮红，皮肤出现红色斑片，之后红斑增多并融合成片，足部皮肤脱屑，经抗过敏治疗后上述症状好转。第3周期奥沙利铂甘露醇注射液滴注结束后约3 h，患者出现呼吸困难，全身皮肤潮红、肿胀，伴抓痕；之后，部分皮肤可见大水疱，关节屈曲处水疱裂开，有渗出液浸渍。给予甲泼尼龙等抗过敏治疗，4 d后患者全身皮肤呈鳞片状脱屑，手足皮肤呈手套状脱落，诊断为剥脱性皮炎；9 d后患者皮肤颜色变浅，无新发皮疹。考虑剥脱性皮炎由奥沙利铂甘露醇注射液所致，将化疗方案更改为多西他赛（第1天）+替吉奥（第1~14天），患者未再出现皮肤过敏反应。

目的:观察放疗联合仑伐替尼、anti-PD-1抗体和吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)(四联疗法)在不可手术切除的肝内胆管癌(ICC)中的疗效及安全性。方法:选取2018年9月至2022年5月在复旦大学附属中山医院接受四联疗法的复发、转移或不可手术切除的ICC患者。通过医院电子病历系统整理患者接受治疗后的疗效及安全性数据，并对患者进行定期随访获取生存数据，随访至2022年12月31日，分析患者的疗效、预后和不良反应。结果:41例符合入组条件的ICC患者纳入分析。中位随访时间15个月时，36例患者发生疾病进展(18例已死亡)，3例失访。死亡原因包括肝内肿瘤进展引起的肝衰竭(6例)、远处转移(肺或脑，6例)，腹部淋巴结转移(3例)、癌症恶病质(2例)和不明原因(1例)。41例患者的中位无进展生存期为11个月(95% CI：9.2~12.8)，中位总生存期为35个月(95% CI：17.0~52.0)。在治疗期间，所有患者都发生了与治疗相关的不良反应事件，13例患者至少发生1次≥3级治疗相关的不良事件，经保守支持治疗后均顺利康复。随访期间未观察到与治疗相关死亡事件的发生。 结论:放疗联合仑伐替尼、anti-PD-1抗体和GEMOX治疗不可手术切除的ICC患者，疗效显著、安全性耐受，值得临床进一步推广应用。

目的:评估奥西替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变老年晚期肺腺癌人群中二线及以上治疗应用的疗效及安全性。方法:回顾性分析51例65岁及以上的老年晚期肺腺癌患者，基线检测存在EGFR基因突变，一线应用一代或二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)药物治疗疾病进展后，在二线或后线应用奥西替尼治疗。结果:患者中位年龄72岁。应用奥西替尼中位无进展生存期(PFS)13个月，95% CI(10.8~15.2)个月。其中EGFR19外显子缺失突变(19deletion，19del)的患者应用奥西替尼的PFS优于EGFR21外显子L858R突变患者(12和24个月， P＝0.028)。在EGFR耐药突变T790M阳性(T790M+)的患者中，19del合并T790M+(19del/T790M+)的患者的PFS优于L858R合并T790M+(L858R/T790M+)的患者(10和28个月， P＝0.029)。奥西替尼治疗耐药后有43.8%的患者存在脑或脑膜进展。奥西替尼耐药后治疗最常应用的药物为抗血管生成类药物。奥西替尼常见不良反应为腹泻(31.4%)、皮肤干燥伴瘙痒(29.4%)和皮疹(25.5%)。大部分不良反应为1到2级，1例患者因3级血液学不良反应间断停药。 结论:老年晚期EGFR突变肺腺癌患者后线应用奥西替尼疗效确切，患者耐受性良好。