目的:探索觅食运动(foraging exercise，FE)对缺血性卒中大鼠慢性应激后抑郁行为及海马转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表达的影响。方法:采用线栓法制作大鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型，将造模成功的30只雄性成年清洁级SD大鼠，根据体质量匹配原则分为卒中组( n＝10)和慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stimulation，CUMS)组( n＝20)。CUMS组大鼠于造模后1周开始进行3周的CUMS刺激。然后，采用SPSS 24.0软件中的随机数字生成器将抑郁大鼠分为卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)组(PSD组， n＝10)和觅食运动组(FE组， n＝10)。FE组大鼠进行FE干预，持续4周。分别在MCAO造模后第1周、第4周及第8周结束时进行体质量称量、水迷宫测试、新奇抑制摄食测试(novelty-suppressed feeding test，NSFT)及糖水偏爱实验(sucrose preference test，SPT)。8周后处死大鼠，分别采用免疫组化染色及Western blot检测海马TGF-β1表达变化，ELISA检测血清TGF-β1和TNF-α。采用SPSS 24.0软件进行统计分析，行为学数据的比较采用重复测量方差分析；其他数据多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD检验。 结果:(1)大鼠体质量、NSFT潜伏期与摄食量、糖水偏爱率(sucrose preference index，SPI)的组别×时间交互作用显著( F＝2.936~12.098，均 P<0.05)。4周时，与卒中组[(343.80±19.34)g，(12.10±6.97)s，(0.75±0.09)%]比较，PSD组与FE组体质量[(307.80±17.23)g，(305.30±24.39)g]低、NSFT潜伏期[(21.70±7.02)s，(22.40±8.44)s]长、SPI[(0.52±0.06)%，(0.53±0.07)%]低(均 P<0.05)；8周时，FE组SPI高于PSD组( P＝0.045)。三组体质量、PSD组与FE组NSFT潜伏期、卒中组与FE组NSFT摄食量及PSD组与FE组SPI在不同时间点均差异有统计学意义( F＝8.478~196.548，均 P<0.05)。水迷宫测试中组别×时间的交互作用不显著。逃避潜伏期的时间主效应( P＝0.034)和组别主效应显著( P<0.001)：4周时逃避潜伏期较1周时长( P＝0.003)；PSD组潜伏期较卒中组长( P＝0.005)，FE组较PSD组短( P<0.01)。目标象限穿越次数的组别主效应显著( P<0.01)：FE组的目标象限穿越次数较PSD组少( P<0.01)。(2)免疫组化显示：与卒中组比较，PSD组海马各区(含CA1、CA3及DG)TGF-β1表达下调( t＝5.449~9.353，均 P<0.01)；与卒中组比较，FE组CA1区TGF-β1表达下调( t＝7.433， P<0.01)，CA3区TGF-β1表达增加( t＝3.342， P<0.05)；与PSD组比较，FE组CA3与DG区TGF-β1表达明显上调( t＝7.811，8.790，均 P<0.01)。(3)Western blot结果：与卒中组比较，PSD组海马TGF-β1表达下调( t＝3.255， P<0.01)；与PSD组比较，FE组海马TGF-β1表达上调( t＝2.906， P<0.05)。(4)ELISA检测显示：与卒中组比较，PSD组血清TGF-β1表达减少( t＝2.224， P<0.05)，TNF-α表达增加( t＝6.127， P<0.01)；与PSD组比较，FE组血清TGF-β1表达增加( t＝4.417， P<0.01)。 结论:觅食运动可改善缺血性卒中大鼠慢性应激后抑郁行为症状，其机制可能与增加海马TGF-β1表达，从而减轻炎性反应有关。

目的:探讨癫痫伴抑郁模型大鼠海马突触相关蛋白突触素(synaptophysin，SYN)、突触后致密蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD95)及生长相关蛋白43(growth-associated protein 43，GAP43)的表达情况。方法:选取3月龄雌性清洁级SD大鼠进行实验，采用氯化锂-匹罗卡品建立癫痫大鼠模型，造模成功的癫痫模型大鼠根据是否伴发抑郁分为癫痫伴抑郁组(10只)和癫痫组(10只)，另取体质量相匹配的10只大鼠作为抑郁组，10只作为正常组，其中抑郁组大鼠采用慢性不可预见性温和应激刺激结合孤养法建立抑郁模型。采用体质量、糖水偏爱实验和旷场实验评价大鼠的抑郁行为，免疫组织化学染色及Western blot检测大鼠海马组织SYN、PSD95、GAP43蛋白的表达。采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，行为学结果使用重复测量方差分析，蛋白表达数据多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD检验。结果:4组大鼠体质量比较，时间和组别的交互作用显著( F＝7.33， P<0.01)，在第8天和第29天，癫痫伴抑郁组与抑郁组大鼠体质量均低于癫痫组(均 P<0.05)，癫痫伴抑郁组大鼠体质量在第29天较第1天低( P<0.05); 4组大鼠糖水偏爱率比较，时间和组别的交互作用显著( F＝2.67， P<0.05)，癫痫伴抑郁组大鼠在第15和29天糖水偏爱率较第1天低(均 P<0.05)；旷场实验结果显示，垂直站立次数( F＝2.74)与水平运动格子数( F＝1.76)的交互效应作用均不显著(均 P>0.05)，但时间主效应和组别主效应均显著(垂直站立次数： F时间＝4.35， P<0.05， F组间＝25.64， P<0.01；水平运动格子数： F时间＝12.75， P<0.01， F组间＝21.37， P<0.01)。免疫组化结果显示，4组大鼠突触蛋白SYN、PSD95和GAP43阳性表达细胞数比较均差异有统计学意义( F＝93.85，58.66，98.84，均 P<0.05)。癫痫组SYN[(11.73±4.30)个]、PSD95[(24.47±7.58)个]、GAP43[(9.40±3.50)个]阳性细胞表达数均低于正常组[(51.00±15.39)个、(55.60±13.17)个、(29.53±4.05)个](均 P<0.05)。癫痫伴抑郁组SYN[(5.80±3.53)个]、PSD95[(12.87±4.03)个]、GAP43[(5.33±3.50)个]阳性表达细胞数均低于抑郁组[(11.33±3.22)个、(48.13±12.69)个、(15.47±5.21)个](均 P<0.05)。Western blot结果显示，4组大鼠突触蛋白SYN、PSD95、GAP43的表达均差异有统计学意义( F＝13.19，9.38，16.80，均 P<0.05)。癫痫组的SYN、PSD95和GAP43表达水平均低于正常组(均 P<0.05)。癫痫伴抑郁组SYN、PSD95和GAP43表达水平均低于癫痫组和抑郁组(均 P<0.05)。 结论:癫痫伴抑郁大鼠海马SYN、PSD95、GAP43蛋白的低表达可能与其发病机制有关。

缺血性卒中后抑郁(post-ischemic stroke depression)是脑血管病变常见的并发症.该文对国内近年来缺血性卒中后抑郁造模方法及其模型评估、缺血性卒中后抑郁中医病证结合动物模型造模方法的研究进展进行综述,以期为拓展中医疗法的临床应用及开展其疗效机制的研究提供基础.缺血性卒中后抑郁模型多采用脑卒中模型合并郁证的方法造模,主要有线栓法结扎颈内动脉联合慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)及孤养法,线栓法结扎左颈内动脉、右颈外动脉和左右椎动脉联合孤养及束缚应激法,以及线栓法结扎一侧颈总动脉联合可预见刺激及孤养法.缺血性卒中后抑郁中医病证结合动物模型涉及肝气郁滞证、气虚血瘀证、痰蒙神窍证、肾虚证的缺血性卒中后抑郁动物模型的制备.目前建立的缺血性卒中后抑郁中医病证结合动物模型,虽具备西医病理表现和中医证候的病症特征,但是否能反映临床患者的病证结合本质,仍有待研究.

目的 基于肠道菌-神经递质-脑轴探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对大鼠抑郁症的改善作用.方法 将大鼠随机分为正常组、模型组、西药组(盐酸氟西汀 2.06 mg/kg)和中药低、中、高剂量组(柴胡加龙骨牡蛎汤颗粒剂 2.89、5.78、11.56 g/kg).除正常组外,其他各组大鼠采用慢性不可预见性温和应激(CUMS)建立抑郁模型,持续刺激 49 d,第29 天开始灌胃给予相应剂量药物.造模、给药结束后,评估大鼠抑郁症相关行为学表现,ELISA法检测大鼠海马组织神经递质五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)水平.采用 16S rRNA测序对大鼠粪便菌群结构、组成进行全面表征分析.结果 与模型组比较,中药各剂量组大鼠强迫游泳不动时间减少(P<0.05),水平运动总距离、中央区进入次数、中央区停留时间增加(P<0.05),海马组织神经递质 5-HT、NE、Ach 水平升高(P<0.05),肠道菌群α多样性降低(P<0.05),菌群结构向正常组回调,益生菌乳酸杆菌丰度增加(P<0.05),有害菌大肠埃希氏菌丰度减少(P<0.05).肠道菌群与多种行为学指标和神经递质呈一定相关性.结论 柴胡加龙骨牡蛎汤可调节肠道菌群,增加乳酸杆菌丰度,减少大肠埃希氏菌,调节抑郁症大鼠脑组织神经递质水平,改善抑郁症状.肠道菌群及其相关的神经递质可能是柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁的重要机制.

目的 基于海马氧化应激-calpain-炎症信号轴探讨电针对小鼠抑郁样行为的干预作用及机制.方法 采用慢性不可预见性温和应激方法复制小鼠抑郁模型,将24只小鼠随机分为正常组、模型组、电针组和维生素C(vita-min C,VC)组,每组6只;正常组、模型组、电针组小鼠给予0.5 mL生理盐水灌胃3周,VC组小鼠给予10 mg/kg VC注射液灌胃3周,电针组小鼠电针"百会-神门-三阴交"组穴,每日1次,每次20 min,连续干预3周,正常组、模型组和VC组小鼠不予电针干预.另有24只小鼠给予腹腔注射脂多糖复制急性抑郁模型,将24只小鼠分为正常组、模型组、钙蛋白酶抑制剂(calpeptin inhibitor,CI)组和N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)组,每组6只;NAC组小鼠经脑定位注射3μL NAC到侧脑室,CI组小鼠按2 mg/kg经腹腔注射CI.观察并记录小鼠体质量变化;采用蔗糖水偏好实验、旷场实验、强迫游泳实验、悬尾实验评价电针对小鼠抑郁样行为的干预效果;ELISA法检测小鼠海马组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,丙二醛(malondialdehyde,MDA)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平及血清皮质酮(corticosterone,CORT)水平;Western blot法检测小鼠海马组织calpain-1、超视交叉核生物钟振荡蛋白(suprachiamatic nucleus circadian oscillatory protein,SCOP)和IL-1β表达水平.结果 模型组小鼠表现出典型的抑郁样行为,小鼠体质量、糖水偏好指数显著下降(P<0.05),强迫游泳实验和悬尾实验中小鼠静止不动时间显著增加(P<0.05),海马组织5-HT水平显著降低(P<0.05),血清CORT水平显著升高(P<0.05);模型组小鼠海马组织SOD活性显著下降(P<0.05),MDA水平显著上升(P<0.05),calpain-1、TNF-α、IL-1β水平显著升高(P<0.05),SCOP水平显著下降(P<0.05).而经电针干预后,小鼠抑郁样行为得到显著改善(P<0.05);且电针干预能显著改善慢性不可预见性温和刺激诱导的小鼠海马组织的氧化损伤,下调calpain-1及炎症因子的水平(P<0.05),并能抑制慢性不可预见性温和刺激诱导的小鼠海马组织SCOP表达水平的降低(P<0.05).结论 电针"百会-神门-三阴交"组穴能改善慢性不可预见性温和应激诱导的小鼠抑郁样行为,其作用机制可能与调控小鼠海马氧化应激-calpain-炎症信号轴有关.

目的:探讨慢性不可预见性应激状态下大鼠外周神经内分泌因子昼夜节律的表达特点.方法:成年雄性SD大鼠60只,随机分为模型组和对照组(n=30),采用束缚、摇晃、鼠笼倾斜、湿垫料、冷刺激、拥挤(整夜)、断食或断水、夹尾、昼/夜颠倒等慢性不可预知性温和刺激结合孤养方式,每天暴露于2种应激原中饲养21 d,建立抑郁症模型.测定应激前后大鼠糖水偏爱、旷场行为及高架十字迷宫行为学变化.连续24h分6个时间点(ZT1、ZT5、ZT9、ZT13、ZT17、ZT21)处死动物取血,每个时间点处死5只大鼠.放免法测定6个时间点血清促肾上腺皮质激素(ACTH)含量,ELISA法测定6个相同时间点血浆皮质酮(CORT)、褪黑素(MT)、血管活性肠肽(VIP)含量,采用单一余弦法比较2组大鼠上述各指标的节律周期、振幅、峰值相位、中值的变化特点.结果:与对照组相比,模型大鼠体重增加值明显降低(P＜0.01),各项行为学评分均显著减少(P＜0.01).慢性应激至抑郁样行为充分表达后,血浆ACTH、CORT的相位完全相反,时相大幅度提前,含量波动幅度减小,昼夜分泌节律紊乱;MT的24h分泌节律完全丧失且整体水平下降,表达量显著降低;VIP虽仍存在24h节律,但振幅明显降低,峰相位也延迟6h,且表达量显著提高.结论:慢性应激抑郁状态可导致大鼠外周神经内分泌激素的近日节律非同步于SCN,表现为昼夜节律性和激素分泌量的异常.

目的:探讨布洛芬辅助治疗对氟西汀疗效不佳抑郁小鼠海马炎症因子表达及抑郁样行为的影响.方法:采用慢性不可预见性温和刺激制备抑郁模型,通过糖水偏爱试验、强迫游泳试验以及新奇环境抑制摄食试验等筛查氟西汀疗效不佳抑郁小鼠,将该小鼠随机分为2组,一组继续氟西汀治疗,另一组给予布洛芬辅助治疗,2周后评价2组小鼠抑郁样行为的变化及海马白细胞介素1β (Interleukin 1β,IL-1β)、前列腺素E2 (Prostaglandin E2,PGE2)的表达情况.结果:大约20-30％的抑郁小鼠氟西汀治疗效果不佳,其海马IL-1β、PGE2水平明显高于对照组以及氟西汀治疗有效小鼠(P＜0.05).布洛芬辅助治疗下调氟西汀疗效不佳抑郁小鼠海马IL-1β、PGE2水平,小鼠的糖水消耗及糖耗比值均较单纯氟西汀治疗组明显提高(P＜0.05);小鼠强迫游泳的不动时间明显缩短(P＜0.05).并且在新奇环境中的摄食行为增强,摄食潜伏期缩短(P＜0.05).结论:布洛芬对氟西汀治疗效果不佳(难治性)抑郁小鼠具有辅助抗抑郁治疗作用,能够下调炎症因子表达,改善其抑郁样行为.

目的:观察电针百会、足三里对卒中后抑郁(PSD)小鼠行为学的影响.方法:将70只ICR小鼠随机分为对照组、慢性不可预见性温和刺激法(CMS)组、PSD组、针刺组和非穴组,各组小鼠进行旷野实验、糖水消耗试验.结果:与对照组比较,应激第7天时PSD组水平和垂直运动次数显著降低(P＜0.05),到应激第14天时,PSD组得分进一步下降,并持续到应激第28、42天(P＜0.01).与PSD组比较,在应激第14、28和42天水平运动和垂直运动次数较针刺组显著增加(P＜0.05).应激第7、14、28、42天,PSD组的大鼠糖水消耗比例显著低于对照组(P＜0.01).在应激第14、28和42天针刺组糖水消耗比例较PSD组显著增加(P＜0.05).结论:PSD组出现行为学异常早于CMS组,且PSD组的行为学改变更严重而持久.电针百会和足三里可以改善PSD小鼠的行为学异常,在应激第14天开始发挥持续的抗抑郁作用.

目的:探讨大鼠孕期尼古丁暴露(PNE)致成年雌性子代抑郁症易感的宫内发生机制.方法:将受孕Wistar大鼠随机分为对照组和PNE组,PNE组大鼠于孕9～20 d皮下注射尼古丁2 mg/(kg·d),2次/日.部分子代大鼠于孕20 d取脑切片NeuN免疫荧光染色观察前额叶皮质和海马形态改变;部分大鼠正常出生喂养至3月龄,给予慢性不可预见性温和刺激(CUMS),检测刺激前后雌性子代大鼠行为学改变,实时定量PCR检测前额叶皮质和海马组织中与突触生长发育相关基因的表达.结果:与对照组相比,旷场试验中PNE组成年雌性子代大鼠CUMS后表现为总路程、总速率和直立次数明显减少(P＜0.05),粪便粒数增加(P＜0.05),强迫游泳实验中不动时间明显延长(P＜0.01),表现出抑郁行为;PNE组孕20 d胎鼠前额叶皮质变薄,海马细胞层结构不清,轴突不连续;CUMS后PNE组成年子代前额叶皮质和海马,突触生长发育相关基因NR1、NR2A、NR2B、Syn I和Snap25 mRNA转录水平明显下降(P＜0.01).结论:PNE导致大鼠成年雌性子代应激后抑郁症易感性增加,可能与子代前额皮质和海马神经元和突触形成发育等基因转录水平降低,所致前额叶皮质和海马结构和功能改变有关.

拟黑多刺蚁石油醚部位(extratable petroleum ether of Polyrhachis vicina Roger,EPPR)主要成分为十八碳烯不饱和脂肪酸,有研究表明,N-3多不饱和脂肪酸可以改善神经炎症,降低氧化应激,保护神经元.为探究EPPR对抑郁大鼠炎性反应的影响,本实验运用慢性不可预见性温和刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)建立大鼠抑郁模型,采用糖水偏好(sucrose preference test)、强迫游泳(forced swimming test)检测大鼠行为,免疫荧光观察EPPR对抑郁大鼠前额皮层小胶质细胞、星形胶质细胞激活的影响,运用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR)对大鼠前额皮层炎症因子RNA水平进行检测,免疫印迹检测核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路蛋白表达.结果表明,EPPR可以显著改善大鼠抑郁样行为,抑制抑郁大鼠小胶质细胞及星形胶质细胞激活,抑制NF-κB信号通路,下调前额皮层炎症因子白细胞介素1β (interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α),以及吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)基因表达水平.以上结果提示,EPPR改善抑郁症状与改善脑内炎症反应相关.