目的 挖掘新型四环素类药物不良反应信号,为临床安全合理使用提供参考.方法 提取美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中3种新型四环素所有不良事件(ADE)数据,获取奥马环素、替加环素和依拉环素列为"首要怀疑"报告,用报告比值比法(ROR)进行数据分析.结果 本研究共识别5 896份与新型四环素相关的ADE报告,其中替加环素ADE阳性信号99个,奥马环素为37个,依拉环素为8个.3种新型四环素ADE信号存在较大差异.凝血酶时间延长、淀粉酶异常等与替加环素相关性最强;而未执行规定药物剂量和牙齿变色等与奥马环素相关性较强;血纤维蛋白原降低和静脉炎等与依拉环素相关性最高.替加环素主要累及肝胆系统(ROR=7.15)和血液及淋巴系统(ROR=4.95);奥马环素则涉及胃肠系统(ROR=3.32);而依拉环素与各类检查(ROR=2.79)和循环系统(ROR=2.72)相关性强.本研究还发现多个四环素新ADE,如入睡障碍、胡言乱语、高铁血红蛋白血症、血纤维蛋白原降低等.结论 新型四环素ADE信号和累积器官系统特点各不相同.临床在使用新型四环素类药物时,应结合药物ADE特点进行个体化用药和ADE监测.

痤疮药物治疗近年取得一定进展。多种新型药物的临床研究结果显示出良好的疗效及安全性，如四环素类抗生素萨瑞环素（sarecycline）、第四代外用维A酸类药物曲法罗汀（trifarotene）、首个局部雄激素受体拮抗剂clascoterone、一氧化氮释放凝胶4% SB204和外用米诺环素泡沫制剂4% FMX101等。本文综述痤疮药物治疗研究的新进展。

本文重点阐述了国内外近5年来已上市或正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的抗菌新药概况，包括新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、噁唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌新药等九类抗耐药菌的新品种，介绍了27种新药的抗菌活性、耐药主要机制及临床研究等新进展，为临床应用这些抗菌药物提供了参考。

目的:分析1株从菌血症患者血液中分离到的O139群霍乱弧菌产毒株的耐药性及基因组特征。方法:使用肉汤稀释法和全自动药敏分析仪测定菌株的抗生素敏感性，使用二代基因测序和纳米孔测序获得菌株的完整基因组序列，使用BLAST在线比对与CARD、Resfinder、ISfinder、VFDB等数据库进行比对分析，明确菌株携带的耐药基因、插入序列和毒力基因等，使用MEGA 5.1软件构建基于核心基因组单核苷酸多态性的遗传系统发生树。结果:霍乱弧菌SH400为O139群产霍乱毒素的菌株，携带了多个毒力相关基因和4个毒力岛。该菌株对链霉素、四环素、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶耐药并携带了相应的耐药基因。该菌株携带了大小为172 914 bp并且含有10种耐药基因的IncA/C型质粒。结合基因组进化关系发现，菌株间携带耐药基因和耐药质粒的情况呈现出一定聚集性。菌株SH400的传统ST型为ST69，cgMLST型为与cgST-252高度相似的新型别。结论:该株O139群霍乱弧菌携带 ctxAB毒力基因、多种耐药基因和IncA/C型质粒，且存在多重耐药岛。

目的 研究淫羊藿总黄酮(total flavonoids of epimedium,TFE)对长双歧杆菌生长代谢的调控影响与长双歧杆菌发酵液的抗炎活性.方法 葡萄糖缺乏的MRS培养基中分别加入浓度为0.5％、1.0％、2.0％的淫羊藿总黄酮作为培养基,设置2.0％葡萄糖和2.0％低聚果糖培养基作为对照,测定发酵后长双歧杆菌的活菌数(CFU)、吸光度值等指标,以明确淫羊藿总黄酮对长双歧杆菌生长的影响,并使用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)测定发酵液的体外抗氧化活性.以LPS诱导的RAW264.7为炎症模型,评价培养前后发酵液对造模前后相关炎症因子水平以确定抗炎作用.结果 TFE能够显著促进长双歧杆菌的增殖,5mg/mL、0.5 mg/mL、0.05mg/mL TFE的促生长率分别为59％、23％、20％,24h生长曲线也表明TFE的促增殖作用.胃肠道耐受性能研究发现,在长双歧杆菌生长环境中添加2％TFE能够提高菌株在0.3％胆盐(t=6.008,P＜0.01)、人工胃液(t=4.371,P＜0.05)和pH值为3的酸性环境(t=9.645,P＜0.001)中的稳定性,并提高了菌株在含有氯四环素、克林霉素、卡那霉素、甲硝唑、万古霉素的培养基中的生长浓度和体外抗氧化能力(t=15.141,P＜0.001).此外,添加TFE的长双歧杆菌发酵液可降低LPS诱导下的巨噬细胞表达促炎因子 TNF-α(t=4.655,P＜0.01)、IL-1β(t=7.775,P＜0.01)和 IL-6(t=7.775,P＜0.01)的水平,进而改善LPS诱导的炎症反应.结论 淫羊藿总黄酮可促进长双歧杆菌的生长与菌株稳定性,并增强长双歧杆菌的抗炎活性,有成为新型中药来源益生元的潜力.

目的 探讨氟喹诺酮类杂化物的抗菌及抗耐药的研究进展.方法 检索PubMed(检索时限为2010年1月至2023年4月)、中国知网及万方数据库(检索时限为2019年1月至2023年4月)有关氟喹诺酮类杂化物抗菌及抗耐药的相关研究,汇总并分析氟喹诺酮类化合物的关键成药性信息,以及氟喹诺酮类杂化物杂化设计和抗菌活性.结果 采用标准化合成新型抗菌药的杂化策略,基于氟喹诺酮类独特的构效关系,以氟喹诺酮母核为基础,对各位点进行化学结构修饰而成的杂化物可发挥抗菌效果,特别是对多重耐药细菌菌株的抑制作用明显.杂化策略往往通过增加膜的通透性、减少细菌细胞外排、抑制蛋白合成等来提高抗菌活性,并延缓耐药性形成.氟喹诺酮类可与喹诺酮类、噁唑烷酮类、四环素类、氨基苷类、阿奇霉素、磺胺类、噁二唑、甲氧苄啶、利福霉素、异烟肼等抗菌药物发生杂化,也可与腺嘌呤核苷三磷酸竞争性抑制剂、苯并咪唑、黄酮类、1,2,4-苯三唑、糖、靛红等非抗菌药物进行杂化.结论 大多数氟喹诺酮类杂化物仍处于临床试验阶段,为对抗细菌耐药性和开发新型抗菌药物提供了选择,成药潜力可观.

近年来泛耐药和全耐药临床分离株呈逐年递增的趋势,作为治疗多药耐药菌感染最后的选择之一的半合成四环素类药物替加环素的耐药性也随之出现,外排泵表达上调及质粒介导传播耐药基因等机制已被报道.依拉环素是一种人工合成构建四环结构的新型四环素类药物,可避免很多革兰阴性菌中经典四环素耐药基因的影响,并且具有较好的对病原体的体外抑制活性,但一些临床分离株对依拉环素的耐药性仍然是存在的.因此对依拉环素耐药性的发生发展机制进行全面的阐述是非常有必要的,以便在现有研究基础上对其做进一步的探究,帮助临床加强对依拉环素耐药的监测和防控以防止其耐药性的传播,并探索出对依拉环素耐药菌株感染更具针对性的治疗措施.

目的 研究碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)对新型四环素类药物奥马环素的耐药规律及机制,为CRKP感染的临床用药提供理论参考.方法 收集2019年1月-2021年12月期间阳江市人民医院临床分离的非重复CRKP菌株306株,利用微量肉汤稀释法检测奥马环素对CRKP临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)和检测奥马环素耐药菌株对其他临床常用药物的MIC,通过PCR扩增结合测序方法确定耐药菌株的多位点序列分型(MLST)和碳青霉烯酶型,使用琼脂平板稀释法检测外排泵抑制剂对耐药菌株奥马环素MIC的影响,运用qRT-PCR比较奥马环素敏感与耐药菌株中耐药结节分化细胞(RND)型外排泵基因和调控基因的表达水平差异.结果 CRKP菌株对奥马环素耐药率为9.5％(29/306),29株奥马环素耐药菌株主要来源于痰液(51.7％)、血液(24.1％)和尿液(17.2％).耐药菌株的MLST型主要为ST11[65.5％(19/29)]和ST15[24.1％(7/29)],携带的碳青霉烯酶主要为KPC-2[62.1％(18/29)]和KPC-3[13.8％(4/29)].奥马环素在CRKP中与米诺环素、多西环素及四环素存在交叉耐药现象.加入外排泵抑制剂苯丙氨酸-精氨酸-β-萘酰胺(PaβN)后,58.6％(17/29)耐药菌株的奥马环素MIC值降低4倍以上.奥马环素耐药菌株中外排泵编码基因acrA和调控基因ramA、rarA的表达水平显著高于奥马环素敏感菌株,差异均有统计学意义(t=1.613、1.257、1.290,P均＜0.05).结论 奥马环素在CRKP中耐药率高于替加环素,其耐药机制的形成可能与外排泵AcrAB和调控蛋白RamA、RarA的高表达有关.

目的 研究淋巴细胞抗原 6 复合物,基因座E(lymphocyte antigen 6 complex,locus E,LY6E)对新型冠状病毒(severe acute respiratpry syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)不同变异株刺突蛋白(spike protein,S蛋白)介导的感染侵入的抑制作用.方法 构建来源于人的血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)表达质粒;建立Flp-In T-Rex 293/LY6E诱导表达细胞系和Flp-In T-Rex 293/氯霉素乙酰转移酶(chloramphenicol acetyltransferase,CAT)诱导表达细胞系,转染人ACE2 表达质粒,并通过免疫印迹方法检测ACE2和LY6E在T-Rex 293 细胞中的表达情况;构建SARS-CoV-2(Wuhan-Hu-1 株系、D614G突变株系、Delta突变株系,以及Omicron BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5、BF.7突变株系)和拉沙热病毒(Lassa fever virus,LASV)假病毒感染系统,利用假病毒荧光素酶报告基因检测LY6E对SARS-CoV-2及其突变株刺突蛋白介导侵入的抑制作用;通过Nano-Glo?活细胞检测系统,检测LY6E对SARS-CoV-2突变株刺突蛋白介导的合胞体形成的抑制作用;构建甲型流感病毒(influenza A virus,IAV)假病毒感染系统,经两性霉素B处理后,利用假病毒荧光素酶报告基因检测LY6E对SARS-CoV-2及其突变株刺突蛋白介导侵入的抑制作用.结果 构建的Flp-In T-Rex293/LY6E诱导表达细胞系对SARS-CoV-2(Wuhan-Hu-1株系、D614G突变株系、Delta突变株系,以及Omicron BA.1突变株系)假病毒侵入细胞有明显抑制作用,SARS-CoV-2假病毒感染四环素(tetracycline,Tet)处理组与非处理组的相对感染率差异有统计学意义[SARS-CoV-2 野生型株系假病毒(WTpp):t=33.920,P＜0.001;SARS-CoV-2 突变株系假病毒(D614Gpp):t=31.478,P＜0.001;Deltapp:t=30.257,P＜0.001;Omicronpp:t=21.041,P＜0.001];LY6E对SARS-CoV-2 不同突变株S蛋白介导的合胞体形成有明显抑制作用,LY6E表达组与未表达组的相对荧光单位差异有统计学意义(D614G:t=18.90,P＜0.001;Delta:t=22.28,P＜0.001;BA.1:t=8.995,P＜0.001;BA.2:t=13.57,P＜0.001;BA.2.12.1:t=15.48,P＜0.001;BA.3:t=13.65,P＜0.001;BA.4/5:t=16.74,P＜0.001;BF.7:t=22.29,P＜0.001);两性霉素B处理没有改变Flp-In T-Rex 293/LY6E诱导表达细胞系对SARS-CoV-2(Wuhan-Hu-1株系、D614G突变株系、Delta突变株系,以及Omicron BA.1 突变株系)假病毒侵入细胞的抑制作用,也没有改变LY6E对IAV感染的增强作用,IAV假病毒感染Tet处理组与非处理组的相对感染率差异有统计学意义(t=3.343,P＜0.05).结论 LY6E抑制SARS-CoV-2野生型(Wuhan-Hu-1 株系)及多种突变株(D614G突变株系、Delta突变株系,以及Omicron突变株系)刺突蛋白介导的感染侵入;两性霉素B没有改变LY6E对SARS-CoV-2(Wuhan-Hu-1 株系、D614G突变株系、Delta突变株系,以及Omicron突变株系)的抑制作用.

克拉霉素耐药性的增加大大降低了标准三联疗法根除幽门螺杆菌(Hp)的疗效,四联疗法可以有效提高Hp根除率,但其复杂的治疗方案妨碍了它的广泛应用.而一种名为Pylera的新型胶囊(含枸橼酸铋钾+甲硝唑+四环素)联合质子泵抑制剂的四联疗法在多个研究中表现出较高的有效性和安全性.该文综述近年来国内外关于Pylera胶囊联合质子泵抑制剂抗Hp的疗效的研究进展.