达拉非尼联合曲美替尼（DabTram）双靶治疗在多种恶性肿瘤的治疗中起重要作用。眼毒性是DabTram治疗中相对不常见但可能产生严重后果的不良反应。目前针对DabTram引起的眼毒性缺乏系统性研究，导致临床对DabTram相关眼毒性认识不足。本文对DabTram相关眼毒性的文献进行系统性回顾，对其发生情况、临床特征、发生机制及治疗措施等进行综述，并提出相应的临床用药管理策略，为临床安全用药提供参考。

目的:探究含t-复合物1的伴侣蛋白(CCT)的8个亚基在甲状腺癌(TC)组织中的表达及其与TC分期、患者预后、免疫细胞浸润、免疫检查点表达和化疗药物敏感性的相关性.方法:采用TCGA数据库数据分析CCT各亚基在TC组织和癌旁组织中的表达;用TCGA数据库数据分析CCT各亚基表达与TC患者预后的关系;用GSEA法分析CCT各亚基的生物学功能;用TCGA和TIMER2.0数据库数据分析CCT各亚基表达与肿瘤微环境、免疫细胞浸润、化疗药物敏感性、免疫检查点表达的相关性.结果:数据库数据分析显示,在TC组织中CCT3、CCT7和CCT8 mRNA均呈高表达(P<0.01或P<0.001),而CCT1、CCT2、CCT5和CCT6B mRNA均呈低表达(P<0.01或P<0.001);CCT3、CCT6B、CCT8 mRNA的表达与T分期有关联(P<0.05或P<0.01)、CCT6B mRNA的表达与淋巴结转移有关联(P<0.01),CCT5 mRNA的表达与远处转移有关联(P<0.05),CCT6B可能是TC患者OS的独立预后生物标志物;CCT各亚基mRNA表达主要富集于移植物排斥、补体和干扰素-γ等信号通路;CCT各亚基mRNA低表达组TC组织的基质、免疫和综合评分均显著高于高表达组(P<0.05或P<0.01或P<0.001);CCT各亚基mRNA表达与TC的基质评分、免疫评分和综合评分均呈负相关(均P<0.01);CCT各亚基mRNA的表达与CD8+T细胞和巨噬细胞浸润均呈正相关(均P<0.05),多数CCT亚基(CCT6B和CCT7除外)的mRNA表达与中性粒细胞的浸润呈正相关(P<0.05或P<0.01或P<0.001),而CCT3、4、7、8 mRNA的表达与CD4+T细胞浸润呈负相关(均P<0.05);与低表达组比较,大多数CCT亚基mRNA高表达的TC患者对索拉非尼、乐伐替尼、达拉非尼、曲美替尼、凡德他尼和卡博替尼等化疗药物的IC50 均明显升高(P<0.05或P<0.01或P<0.001);TC组织中CCT各亚基mRNA的表达与PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、CD80和CD86表达均有明显关联(P<0.05或P<0.01或P<0.001).结论:CCT复合物可能通过影响肿瘤微环境促进TC的发生发展,进而影响患者预后,其可成为难治性TC诊断和免疫治疗的潜在靶点.

目的:提高对BRAF V600E突变升结肠癌腹膜转移的认识。方法:回顾性分析山西省人民医院收治的1例BRAF V600E突变升结肠癌腹膜转移患者的临床资料，并进行文献复习。结果:该患者为72岁老年男性，肠镜确诊为升结肠癌，基因检测提示BRAF V600E突变，经多学科综合诊疗讨论后给予达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗联合治疗，经过评估病情，手术切除右半结肠，术后联合腹腔热灌注化疗，达到原发病灶及大网膜转移灶清除、腹膜病灶控制的效果，评价疗效为部分缓解。结论:BRAF V600E突变的晚期结肠癌合并腹膜转移预后差，应重视分析患者特征，给予个体化治疗。

目的:探讨计算生物组学模型（CBM）在难治性急性髓系白血病（AML）患者治疗中的价值。方法:回顾性分析2018年11月收治的1例采用由Cellworks肿瘤治疗应答指数（TRI）检测预测的个性化治疗方案治疗的难治性AML患者临床资料，总结诊疗过程及治疗效果，并复习AML治疗中CBM应用的相关文献。结果:患者为43岁女性，伴t（6；11）（q27；q23），确诊后经2次诱导治疗均失败且化疗耐受性差。2019年3月行Cellworks TRI检测，预测最佳方案为克拉屈滨+曲美替尼+阿糖胞苷三药联合方案。患者采用该方案治疗1个疗程后复查达到完全缓解且微小残留病阴性，后成功实施亲源半相合异基因造血干细胞移植术。2020年11月疾病复发，无病生存19个月；2021年4月死亡，总生存时间为28.5个月。结论:基于CBM的TRI检测为难治性AML患者提供了新的治疗思路，依据基因组学预测出的个性化治疗建议可能改善患者生存。

目的:探讨丝裂原细胞外激酶（MEK）抑制剂相关垂头综合征（DHS）的临床特点。方法:检索PubMed和Embase数据库（截至2020年12月20日），收集报道MEK抑制剂致DHS的临床研究和病例报告类文献，提取患者相关信息（性别、年龄、原发病、MEK抑制剂应用情况、DHS发生时间、临床表现、治疗与转归等）进行描述性统计分析。结果:纳入分析的患者共7例，美国4例，法国2例，德国1例；男性4例，女性3例；年龄56~76岁；原发病为黑色素瘤者6例，Erdheim-Chester病1例；所用MEK抑制剂为司美替尼者3例，考比替尼2例，比美替尼和曲美替尼各1例。首次用药至发生DHS的时间为0.5~20个月，中位时间1（1，2）个月；主要症状为颈部疼痛、颈伸肌无力和抬头受限，可伴有颈部僵硬，疼痛可扩散至肩部、头枕部，个别表现为肩胛间疼痛。诊断DHS时7例患者血清肌酸激酶（CK）水平均升高（150~1 011 U/L）。诊断DHS后，5例患者停服MEK抑制剂，DHS症状缓解或消失；2例患者加用糖皮质激素治疗1~4周，DHS症状未缓解，停服MEK抑制剂，DHS症状改善。7例患者DHS症状缓解、血清CK恢复正常的时间为停药后14~30 d。3例患者减量再次用药，1例DHS未复发；2例DHS轻度复发，可自行缓解或维持病情稳定。结论:MEK抑制剂相关DHS多发生在用药1个月内，伴有血清CK升高。及时停药，DHS症状可缓解或消失，血清CK水平可恢复正常。

目的 基于生物信息学方法分析肿瘤相关钙信号转导因子2(TACSTD2)基因与胰腺癌患者预后的关系及其作用机制.方法 (1)利用GEPIA和TCGA数据库,分析TACSTD2基因在胰腺癌组织中的表达水平及其与胰腺癌患者临床病理特征的关系.(2)利用GEPIA和TISIDB数据库、COX回归模型分析TACSTD2基因表达水平与胰腺癌患者生存情况的关系.(3)利用R语言软件相应程序包获得TACSTD2基因的共表达基因、不同TACSTD2基因表达水平的胰腺癌患者之间的差异表达基因后,对上述基因进行富集分析.(4)利用R语言软件相应程序包分析TACSTD2基因表达水平与胰腺癌患者免疫微环境评分、胰腺癌组织免疫细胞浸润水平的关系.(5)分析TACSTD2基因表达水平与免疫检查点基因的相关性.(6)基于TCIA数据库、TIMER在线数据库、R语言软件,分别评估分析TACSTD2基因表达水平与胰腺癌患者免疫表型评分(IPS)、胰腺癌常见突变基因、靶向药物和化疗药物敏感性的关系.(7)基于STRING数据库及Cytoscape软件,构建TACSTD2的蛋白-蛋白相互作用网络,筛选出与TACSTD2相互作用较为紧密的蛋白.结果 (1)TACSTD2基因在胰腺癌组织中高表达,与胰腺癌患者的病理分级、临床分期、生存情况有关.(2)TACSTD2共表达基因参与免疫系统过程等生物过程;差异表达基因不仅与免疫系统过程、适应性免疫反应、神经活性配体-受体相互作用、免疫球蛋白复合物等生物过程或细胞组分有关,还与原发性免疫缺陷等信号通路密切相关.(3)TACSTD2基因表达水平与胰腺癌组织中的M0型巨噬细胞、Treg的浸润水平呈正相关,而与CD8+ T淋巴细胞、激活的或静息的CD4+记忆性T淋巴细胞的浸润水平呈负相关(P<0.05).TACSTD2高表达水平的胰腺癌患者的各项免疫微环境评分低于低表达水平者(P<0.05),但两者的IPS差异无统计学意义(P>0.05).(4)TACSTD2基因表达水平与LGALS9、CD40、CD44、VTCN1、TNFRSF14、CD276等免疫检查点基因表达水平呈正相关(P<0.05).(5)TACSTD2 在KRAS、TP53、CDKN2A突变组中的表达水平分别高于相应野生组(P<0.05).TACSTD2高表达水平患者对曲美替尼和吉非替尼的敏感性高于低表达水平者(P<0.05).TACSTD2蛋白可能与EGFR、ERBB2、cyclin D1、KRT7蛋白关系密切.结论 TACSTD2可能是评估胰腺癌患者预后的潜在生物标志物,其可能参与胰腺癌的免疫抑制性微环境形成,与胰腺癌常见基因突变及药物敏感性等有关,有望成为诊治胰腺癌的靶点.

1例69岁女性患者,因"左足恶性黑色素瘤"给予甲磺酸达拉非尼胶囊(150 mg,每天2次)联合曲美替尼片(2 mg,每天1次).服药后第2天出现发热,体温最高达39℃,无畏寒、寒战等伴随症状,考虑为达拉非尼联合曲美替尼所致发热综合征.予患者布洛芬胶囊(400 mg,每6 h 1次)并暂停达拉非尼胶囊24 h,后体温降至正常;重启达拉非尼胶囊并减量(75 mg,每天2次)治疗后未出现明显发热.药师建议在患者可耐受的情况下,可将达拉非尼胶囊加量(150 mg,每天1次+ 75 mg,睡前),若体温超过40℃或伴明显寒战,可通过中断给药或预防性使用类固醇(泼尼松7.5～25 mg·d-1或地塞米松0.5～4 mg·d-1)改善症状;若症状仍无法改善则需调整两药剂量,达拉非尼最终剂量不低于50 mg,每天2次,曲美替尼剂量不低于1.0 mg,每天1次.经院外随访,患者未再出现高热、寒战等发热综合征症状.

目的:分析达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤致皮肤系统不良反应(ADR)的发生情况及临床特点,为临床安全用药提供参考.方法:检索Web of Science、PubMed、知网和万方数据库,收集国内外相关个案报道并进行分析总结.结果:共筛选出有效文献31篇,共38例次,患者年龄主要为31～80岁(89.47%);ADR多发生在用药后90 d内(60.52%);主要临床表现为痤疮样皮疹(18.42%)、肉芽肿性皮炎(13.16%)、脂膜炎(10.53%)、纹身并发症(10.53%)及结节性红斑病变(10.53%);34例患者皮肤ADR痊愈或好转,其中2例永久停用了达拉非尼与曲美替尼,10例继续联合治疗,12例暂停联合治疗,其中11例患者好转或痊愈后重启联合治疗.在重启或继续使用联合治疗的患者中,10例再次出现ADR.结论:本研究中,达拉非尼联合曲美替尼致皮肤系统ADR表现出不同的发生率和特征,且免疫治疗后进行靶向治疗可能增加严重皮肤ADR发生风险.临床在联合使用时应加强用药监测,及时发现ADR并采取适当的防治措施,同时严密监测重启或继续用药所致ADR,确保用药安全.

近年来,晚期非小细胞肺癌( NSCLC )的治疗措施不断进展,治疗方案已从传统的放化疗发展为根据病理亚型和基因测序结果来选择相应的药物,制订治疗方案. 其中最具代表性的治疗靶点包括EG-FR、HER2和BRAF等的基因突变以及ALK和ROS的基因重排等[1]. NSCLC 患者可依照相应的基因检测结果接受不同的酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼或克唑替尼等治疗. 然而KRAS基因突变作为NSCLC中常见的致癌基因突变,目前在临床上尚无获批的靶向药物,并且携带这类突变的肺癌患者往往更容易对传统化疗产生抵抗[2]. 曲美替尼( trametinib )是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶( MEK)1/2的可逆性抑制剂,主要抑制MEK蛋白,起到对 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的影响,从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药作为新型抗肿瘤药于2013年 5 月被美国 FDA 批准用于治疗 BRAF V600 E或V600 K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤. 然而截至目前,曲美替尼对肺癌的治疗效果还不明朗,临床试验结果存在争议. 本研究报告了目前为止国内第 1 例 KRAS G12 C 突变晚期NSCLC患者应用曲美替尼单药进行维持治疗的效果.

恶性黑色素瘤是最常见的致死性皮肤肿瘤.分子靶向治疗药物对晚期或转移性黑色素瘤疗效显著,包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、酪氨酸激酶受体(TKR)抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)等上调细胞因子的抑制剂.以维莫非尼和达拉非尼为代表的鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1 (BRAF)激酶抑制剂在黑色素瘤治疗中发挥重要作用,但原发性耐药或获得性耐药的产生,使其临床应用受到一定限制.然而目前以曲美替尼为代表的丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂等新靶点药物开始应用于临床并呈现出良好的疗效.对耐药机制和多靶点联合用药的研究也为恶性黑色素瘤个体化分子靶向治疗提供了更多可能.