目的 评价伊马替尼对内毒素血症急性肺损伤小鼠的影响.方法 采用随机数字表法将60只8～12周龄的SPF级雄性C57BL/6小鼠分为4组(n=15):对照组(C组)、伊马替尼组(I组)、内毒素血症组(LPS组)和伊马替尼+内毒素血症组(I+LPS组).复制内毒素血症急性肺损伤小鼠模型,24 h后处死小鼠,观察小鼠肺组织病理学检测结果并进行肺损伤评分,测量肺组织湿/干比;ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的表达;试剂盒检测肺组织丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)水平;Western blot法分析肺组织核转录因子κ B(NF-κ B)的磷酸化水平、核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)及血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)的表达水平.结果 与C组相比较,LPS组的肺湿/干比比值[(3.47±0.41)vs.(5.58±0.47)]及肺损伤评分[(1.25±0.89)vs.(10.25±1.75)]升高(P＜0.05),血清中 TNF-α 和 IL-6 水平上调(P＜0.05),SOD、CAT、GSH、GSH/GSSG 水平降低(P＜0.05),MDA水平增加,p-NF-κB、Nrf2和HO-1蛋白表达上调(均P＜0.05);与LPS组比较,I+LPS组肺W/D 比值[(5.58±0.47)vs.(4.62±0.38)]及肺损伤评分[(10.25±1.75)vs.(7.00±1.31)]下降(P＜0.05),血清 TNF-α 和 IL-6 水平下降(P＜0.05),SOD、CAT、GSH、GSH/GSSG 水平升高(P＜0.05),MDA水平下调(P＜0.05),p-NF-κ B蛋白表达下降,Nrf2和HO-1蛋白表达升高(P＜0.05).结论 伊马替尼可改善脓毒症急性肺损伤,其机制可能与抑制氧化应激有关.

目的:评价艾司氯胺酮对脓毒症大鼠心肌损伤的影响及其与核因子E2相关因子(Nrf2)/血红素氧合酶1(HO-1)信号通路的关系。方法:SPF级健康成年雄性SD大鼠，体重200～230 g，采用随机数字表法分为4组( n＝8)：对照组(C组)、对照+艾司氯胺酮组(CE组)、脓毒症组(S组)、脓毒症+艾司氯胺酮组(SE组)。采用腹腔注射LPS 10 mg/kg的方法制备脓毒症模型。SE组和CE组于腹腔注射LPS或生理盐水30 min后，腹腔注射艾司氯胺酮10 mg/kg，12 h后重复给药1次。LPS注射后24 h时，采用超声心动图测定LVEF，采用ELISA法测定血清cTnI、脑钠肽(BNP)、LDH、CK-MB及TNF-α、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)浓度。取心肌组织，HE染色观察心肌组织病理变化，采用Western blot法检测心肌组织Nrf2、HO-1及转录因子Bach1(BTB-CNC同源体1)的表达。 结果:与C组比较，S组、SE组LVEF降低，血清cTnI、BNP、LDH、CK-MB、TNF-α、HMGB1浓度升高，心肌组织Nrf2和HO-1表达下调，Bach1表达上调( P<0.05)，心肌发生显著病理损伤，CE组上述指标差异无统计学意义( P>0.05)；与S组比较，SE组LVEF升高，血清cTnI、BNP、LDH、CK-MB、TNF-α和HMGB1浓度降低，心肌组织Nrf2和HO-1表达上调，Bach1表达下调( P<0.05)，心肌病理损伤程度减轻。 结论:艾司氯胺酮可减轻脓毒症大鼠心肌损伤，机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路有关。

目的:探讨核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2）信号通路在硫化氢（hydrogen sulfide, H 2S）减轻新生鼠缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy, HIE）中的作用。 方法:36只7日龄C57BL野生型（wild type, WT）小鼠和36只7日龄Nrf2基因敲除（knock out, KO）小鼠分别按随机数字表法分为野生型对照组（WT-Con组）、Nrf2基因敲除对照组（KO-Con组）、野生型模型组（WT-HI组）、Nrf2基因敲除模型组（KO-HI组）、野生型模型+NaHS组（WT-NaHS组）和Nrf2基因敲除模型+NaHS组（KO-NaHS组），每组12只。结扎一侧颈总动脉后缺氧环境中处理2 h复制小鼠HIE模型，腹腔注射3 mg/kg NaHS干预。缺氧缺血（hypoxic and ischemic, HI）后24 h，收集小鼠全脑组织，应用H-E染色检测神经元损伤情况，JC-1法检测线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential, MMP），酶标仪检测活性氧（reactive oxygen species, ROS）释放，Clark氧电极检测呼吸率（respiration3/respiration4, R3/R4），生物发光法检测ATP含量，Western blot检测B淋巴细胞瘤-2蛋白（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-Associated X, Bax）、血红素氧合酶（heme oxygen, HO）-1、硫氧还蛋白（thioredoxin, Trx）-1、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH）、Nrf2和组蛋白（Histone）3。分别在HI后4周和6周，应用Y迷宫检测小鼠学习记忆能力。结果:与WT-Con组比较：WT-HI组小鼠存活神经元明显减少（ P<0.05）；Bax、Nrf2、HO-1和Trx-1表达增加（ P<0.05），Bcl-2表达减少（ P<0.05）；MMP、线粒体呼吸率（R3/R4）和ATP水平降低（ P<0.05），ROS释放增加（ P<0.05）；交替次数百分比和新异臂停留时间减少（ P<0.05）。与WT-HI组比较：WT-NaHS组小鼠存活神经元增加（ P<0.05）；Bax表达减少（ P<0.05），Bcl-2、Nrf2、HO-1和Trx-1表达增加（ P<0.05）；MMP、线粒体呼吸率和ATP水平增加（ P<0.05），ROS释放减少（ P<0.05）；交替次数百分比和新异臂停留时间增加（ P<0.05）。与WT+NaHS组比较：KO+NaHS组存活神经元明显减少（ P<0.05）；Bax表达增加（ P<0.05），Bcl-2、Nrf2、HO-1和Trx-1表达减少（ P<0.05）；MMP、线粒体呼吸率和ATP水平降低（ P<0.05），ROS释放增加（ P<0.05）；交替次数百分比和新异臂停留时间减少（ P<0.05）。 结论:NaHS通过激活Nrf2信号通路发挥对HI导致的学习记忆和神经元存活的保护作用。

目的 探索小白菊内酯(PTL)对多柔比星(DOX)诱导的心肌细胞损伤的保护作用机制.方法 培养H9c2大鼠心肌细胞,应用CCK-8法确定DOX和PTL的最佳作用浓度.将H9c2大鼠心肌细胞分为对照组、PTL组、DOX组及DOX+PTL组进行相应处理,DCFH-DA染色流式细胞仪检测细胞内活性氧水平,Annexin V-FITC/PI染色流式细胞仪检测细胞内凋亡比例,蛋白质印迹法检测核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)、B细胞淋巴瘤-2相关x蛋白(Bax)和B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白的表达.结果 检测0.5～5.0 μmol/L浓度梯度的DOX处理大鼠H9c2心肌细胞24 h后,细胞活力下降,并且呈现剂量依赖性(P＜0.05),其中1.0 μmol/L DOX可引起H9c2心肌细胞活力降至53.0％±0.4％.5.0 μmol/L PTL预处理H9c2心肌细胞3 h后可显著增加DOX引起的细胞活力(P＜0.05).与对照组相比,在DOX组的H9c2心肌细胞中Nrf2、HO-1及Bcl-2蛋白表达显著降低,Bax表达显著增加(P＜0.05),氧化应激水平、细胞凋亡比例增多(P＜0.05);与DOX组相比,PTL预处理显著增加了 DOX处理的H9c2心肌细胞中Nrf2、HO-1、Bcl-2蛋白表达,降低Bax表达(P＜0.05),并降低氧化应激水平、细胞凋亡率(P＜0.05).结论 PTL缓解DOX引起的H9c2心肌细胞损伤,可能与激活Nrf2/HO-1通路、抑制Bcl-2/Bax通路有关.

中药通过调控不同信号通路改善阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)认知障碍,如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)、脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B(brain-derived neurotrophic factor/tyrosine kinase receptors,BDNF/TrkB)、核因子E2 相关因子2/血红素加氧酶-1(nuclear factor E2-related factor 2/heme oxygenase-1,Nrf2/HO-1)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路等,各通路作用于AD的靶点和层次不尽相同,多涉及促进细胞的增殖分化、抑制细胞凋亡、减轻氧化应激损伤、参与炎症反应调节、促进细胞的自噬能力等.目前,中药治疗AD的研究多为中药单体或单一信号通路机制研究,中药复方成分的多靶点作用及各通路间的上下游通路蛋白受体表达有待深入研究;中药最佳量效浓度尚未统一;实验研究多为中药对AD动物模型及相关细胞的治疗,较少应用通路阻断剂或相关基因敲除手段反向验证其调控机制,亟需进一步开展高质量、大样本临床试验研究,明确中药调控不同通路治疗AD间的联系,以期拓展中药机制研究思路,也为中药防治AD及神经退行性疾病的临床应用提供理论依据.

目的 基于核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)/依赖还原型辅酶/醌氧化还原酶1(NQO1)信号通路探究芍药苷对妊娠期糖尿病(GDM)大鼠糖代谢、炎症、氧化应激的改善作用及潜在机制.方法 将以高脂高糖饲料喂养的雌性大鼠和以普通饲料喂养的雄性大鼠合笼,收集妊娠期大鼠,单次腹腔注射链脲佐菌素复制GDM模型.将造模成功的大鼠随机分为模型组,盐酸二甲双胍组(灌胃200 mg/kg盐酸二甲双胍),芍药苷低、高剂量组(分别灌胃45、90 mg/kg芍药苷),芍药苷+ML385组(灌胃90 mg/kg芍药苷并腹腔注射30 mg/kg Nrf2抑制剂ML385),每组12只;另取以普通饲料喂养的妊娠期大鼠12只,作为对照组.各组大鼠给予相应药物/生理盐水,每天1次,连续干预2周.检测其糖代谢指标[空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]、血清炎症因子[白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]和肾组织氧化应激指标[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)]水平,观察肾组织病理变化,并检测肾组织中Nrf2、HO-1、NQO1蛋白的表达情况.结果 与对照组相比,模型组大鼠肾组织病变明显,可见肾小球萎缩、肾小管上皮细胞水肿变性和大量炎症细胞浸润;FBG、FINS水平,HOMA-IR,血清IL-6、TNF-α水平,以及肾组织中MDA水平均显著升高(P＜0.05);肾组织中SOD、GSH-Px水平和Nrf2、HO-1、NQO1蛋白的表达水平均显著降低(P＜0.05).与模型组相比,芍药苷低、高剂量组大鼠肾组织病变有所减轻,上述各定量指标均显著改善,且芍药苷高剂量组的改善效果更优(P＜0.05);ML385可显著逆转芍药苷对上述指标的改善作用(P＜0.05).结论 芍药苷可改善GDM大鼠的糖代谢异常、炎症和肾组织氧化应激损伤,上述作用可能与激活Nrf2/HO-1/NOQ1信号通路有关.

糖尿病微血管并发症是糖尿病最主要的慢性并发症.研究表明,核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信号通路是治疗糖尿病微血管并发症的重要靶点.黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、异黄酮、二氢异黄酮、查耳酮、黄烷醇、花青素等黄酮类中药单体可以通过调控Nrf2/HO-1信号通路发挥缓解氧化应激、减少炎症反应、抑制细胞凋亡、减轻纤维化、改善血流动力学等作用,从而达到治疗糖尿病视网膜病变、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等多种糖尿病微血管并发症的目的.参考文献66篇.

糖尿病肾病(DKD)是由糖尿病(DM)引起的一种高发的微血管并发症,持续的高糖使机体产生氧化应激反应,核转录因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)能够通过抑制肾小球系膜细胞外基质的积累、抑制肾小管上皮细胞发生上皮-间充质转化、抑制铁凋亡等途径发挥抗炎抗氧化作用,改善肾功能的损伤,延缓DKD的进程.本文从Nrf2/HO-1通路及其相关因子着手,对Nrf2/HO-1通路与DKD的关系以及中药活性成分通过Nrf2/HO-1信号通路对DKD的影响作一综述,以期为新药的开发提供依据.

目的 探讨伊班膦酸钠(IB)通过激活核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)信号通路减轻糖尿病性骨质疏松大鼠炎症损伤的机制.方法 用小剂量链脲佐菌素多次腹腔注射方式构建糖尿病大鼠模型,再行双侧卵巢切除术诱导骨质疏松,建立糖尿病合并骨质疏松(T2DOP)大鼠模型.将T2DOP模型大鼠分为模型组、对照组、联合组和低、中、高剂量实验组,每组8只;另取8只糖尿病模型大鼠作为空白组.模型组给予0.9％NaCl;对照组给予等体积的二甲基亚砜;低、中、高剂量实验组分别给予2、10、50 mg·kg-1 IB;联合组给予 50 mg·kg-1 IB+50 mg·kg-1 ML385.7 组大鼠每天腹腔注射1次,给药12周.用钙黄蛋白双标记法检测骨组织形态学参数,用蛋白质印迹法检测Nrf2和HO-1蛋白的表达水平.结果 中、高剂量实验组和联合组、对照组、模型组和空白组的骨组织形态学参数分别为1.74±0.32、2.94±0.58、0.98±0.32、1.01±0.24、0.98±0.42 和 2.92±0.42,Nrf2 蛋白相对表达水平分别为 0.99±0.09、1.47±0.12、0.51±0.06、0.52±0.06、0.52±0.05和1.48±0.12,HO-1蛋白相对表达水平分别为1.02±0.11、1.33±0.14、0.61±0.05、0.59±0.06、0.62±0.06 和 1.29±0.13.对照组的上述指标与中、高剂量实验组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 IB通过激活Nrf2/HO-1信号通路,减轻糖尿病性骨质疏松大鼠的炎症损伤并修复骨微观结构.

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的发生发展有关,而与IR相关的胰岛素信号通路异常会引起卵巢局部代谢紊乱,进而影响卵泡发育及卵子质量.PCOS卵巢颗粒细胞中胰岛素作用的经典通路,包括磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路和丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路;与炎症相关的通路包括Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路等;氧化应激相关通路包括核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)途径和GTP酶免疫相关蛋白7(GTPase of immunity-associated protein 7,GIMAP7)/音猬因子(sonic hedgehog,SHH)途径;与脂质代谢相关的通路如激活转录因子4(activating transcription factor 4,ATF4)通路等.明确PCOS患者卵巢颗粒细胞中IR相关信号转导通路,增进PCOS病理生理机制的认识,进一步为PCOS的治疗提供新思路.