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治疗性低温减轻大鼠脑缺血再灌注损伤时GSTM1与ASK1-JNK-p38MAPK信号通路的关系
编辑人员丨5天前
目的:评价治疗性低温减轻大鼠脑缺血再灌注损伤(CIRI)时谷胱甘肽S转移酶μ1(GSTM1)与细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)-c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路的关系。方法:清洁级健康雄性SD大鼠100只,8周龄,体质量260~280 g,采用随机数字表法分为5组( n=20):假手术组(S组)、脑缺血再灌注组(I/R组)、治疗性低温组(H组)、GSTM1抑制剂+治疗性低温组(IH组)和GSTM1抑制剂+ASK1抑制剂+治疗性低温组(IAH组)。采用线栓法建立CIRI模型,阻断大鼠左侧大脑中动脉2 h后拔出线栓恢复血流灌注,手术期间维持大鼠脑温36~37 ℃。H组于再灌注即刻用75%酒精擦拭大鼠头部及颈部,维持脑温32~33 ℃ 3 h,其余同I/R组;IH组分别于造模前24和1 h时腹腔注射GSTM1抑制剂依他尼酸8.6 mg/kg,其余同H组;IAH组于造模前4 d开始口服ASK1抑制剂Selonsertib 10 mg/kg,1次/d,连续4 d,其余同IH组。于再灌注24 h行改良神经功能缺损评分(mNSS),随后处死大鼠后取脑,采用TTC染色法观察脑梗死情况并计算梗死体积百分比,Western blot法检测GSTM1、ASK1、磷酸化ASK1(p-ASK1)、JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、p-38 MAPK、磷酸化p-38 MAPK(p-p38 MAPK)的表达水平;HE染色观察神经细胞形态改变,TUNEL法检测神经细胞凋亡率。 结果:与S组比较,I/R组mNSS、神经细胞凋亡率、脑梗死体积百分比、p-ASK1/ASK1比值、p-JNK/JNK比值及p-p38 MAPK/p38MAPK比值升高,GSTM1表达下调( P<0.05);与I/R组和IH组比较,H组mNSS、神经细胞凋亡率、脑梗死体积百分比、p-ASK1/ASK1比值、p-JNK/JNK比值及p-p38 MAPK/p38 MAPK比值降低,GSTM1表达上调( P<0.05),神经细胞损伤减轻;与IH组比较,IAH组mNSS、神经细胞凋亡率、脑梗死体积百分比、p-ASK1/ASK1比值、p-JNK/JNK比值及p-p38 MAPK/p38 MAPK比值降低( P<0.05),GSTM1表达差异无统计学意义( P>0.05),神经细胞损伤减轻。 结论:治疗性低温减轻大鼠CIRI的机制与上调GSTM1表达,抑制ASK1-JNK-p38 MAPK信号通路激活有关。
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编辑人员丨5天前
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吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌的有效性和安全性
编辑人员丨5天前
目的:探讨吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变晚期肺腺癌的疗效和安全性。方法:选择2020年4月21日至2021年4月22日山东省肿瘤医院收治的35例初治EGFR突变晚期肺腺癌患者,一线给予吉非替尼250 mg、培美曲塞500 mg/m 2和贝伐珠单抗7.5~10.0 mg/kg,21 d为1个周期。4个周期后给予吉非替尼联合培美曲塞维持治疗。分析患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR),12个月、18个月无进展生存(PFS)率以及不良反应发生率。 结果:35例EGFR突变晚期肺腺癌患者ORR为85.7%(30/35),DCR为100%(35/35);EGFR 19del、L858R、L861Q患者的客观缓解例数分别为16、12、2例,疾病控制例数分别为19、14、2例;ⅢB~ⅢC期、Ⅳ期患者的客观缓解例数分别为10、20例,疾病控制例数分别为10、25例;美国东部肿瘤协作组评分0~1分、2分患者的客观缓解例数分别为18、12例,疾病控制例数分别为20、15例。35例EGFR突变晚期肺腺癌患者12个月PFS率为80.0%(95% CI为63.1%~91.6%),18个月PFS率为51.4%(95% CI为43.7%~65.4%);EGFR 19del、L858R、L861Q患者的12个月PFS率分别为64.6%、90.9%、50.0%,18个月PFS率分别为53.8%、51.9%、50.0%。17例(48.6%)患者发生了治疗相关不良反应,主要不良反应为食欲下降、皮疹、肝酶升高、贫血和疲乏等,其中≥3级不良反应发生率为8.6%(3/35),包括粒细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高和腹泻各1例,未观察到4~5级不良反应。 结论:吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌显示出较好的疗效,不良反应可控。
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编辑人员丨5天前
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伊布替尼联合维奈克拉治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性评价
编辑人员丨5天前
目的:探讨Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼联合B细胞淋巴瘤/白血病(BCL)-2抑制剂维奈克拉治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的疗效和安全性。方法:选择2018年12月至2021年10月于郑州大学第一附属医院接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的23例R/R DLBCL患者为研究对象。本组患者的中位年龄为54岁(18~84岁);男、女性患者分别为16和7例。采用回顾性研究方法,收集患者的性别、年龄,Ann Arbor分期、病理类型、免疫表型、既往化疗方案、化疗周期、疗效等临床资料,评价患者接受伊布替尼联合维奈克拉方案治疗的近期疗效、长期预后及治疗相关不良反应。对本组患者的随访截至2021年10月31日。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验,对可能影响患者无进展生存(PFS)和总体生存(OS)期的临床特征进行单因素分析。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。结果:①本组23例R/R DLBCL患者中,BCL-2表达水平>70%患者为23例(100.0%)。②本研究对患者的中位随访时间为5.2个月(3.5,12.9个月),中位治疗周期为6个周期(4,17个周期),患者的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率、客观反应率(ORR)、疾病进展(PD)率、最佳缓解(BOR)率分别为26.1%(6/23)、13.0%(3/23)、39.1%(9/23)、60.9%(14/23),56.5%(13/23);中位PFS(mPFS)期为6.5个月(1.5,26.2个月),中位OS(mOS)期为未达到(2.4个月,未达到)。单因素分析结果显示, P53突变阳性患者( n=7)的mPFS及mOS期均短于 P53突变阴性者( n=16),并且差异均有统计学意义[mPFS期:4.4个月(2.9,5.2个月)比7.0个月(3.6,18.4个月), χ2=6.347, P=0.012;mOS期:4.6个月(3.3,15.6个月)比8.9个月(4.7,21.4个月), χ2=7.292, P=0.007]。③本组患者的治疗相关常见血液学不良反应包括中性粒细胞减少(56.5%,13/23),血小板减少(43.5%,10/23),贫血(30.4%,7/23);非血液学不良反应包括恶心和呕吐(30.4%,7/23),氨基转移酶水平升高(30.4%,7/23),房颤(8.7%,2/23)。 结论:BTK抑制剂伊布替尼联合BCL-2抑制剂维奈克拉双靶点治疗R/R DLBCL患者有一定的疗效,并且不良反应可控。伴 P53突变患者的预后较差。
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编辑人员丨5天前
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抗MDA-5抗体阳性炎性肌病合并间质性肺病的临床特点和预后分析
编辑人员丨5天前
目的:分析抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA-5)抗体阳性的特发性炎性肌病合并间质性肺病(IIM-ILD)患者的临床特点及预后情况。方法:本研究为病例对照研究。分析2017年1月1日至2020年12月31日重庆医科大学附属第一医院结合肌炎自身抗体检测明确诊断的86例IIM-ILD患者的临床资料及诊断后1年内的生存及预后情况。根据抗MDA-5抗体结果分为2组,抗MDA-5抗体阳性组35例,抗MDA-5抗体阴性组51例。比较2组的临床特点、干预措施和预后情况。结果:与抗MDA-5抗体阴性组相比,抗MDA-5抗体阳性患者的Gottron′s征、其他部位皮疹阳性率、碱性磷酸酶水平、乳酸脱氢酶水平、γ谷氨酰基转移酶水平、红细胞沉降率增快比例显著升高( P值均<0.05),白细胞计数、血红蛋白计数和肌酸激酶升高比例、抗Jo-1抗体阳性率显著降低( P值均<0.05)。2组患者的胸部影像学分类特征以非特异性间质性肺炎为主,2组间胸部影像学分类特征差异无统计学意义( P>0.05)。肺功能检查结果以弥散功能障碍和轻度限制性通气功能障碍为主,抗MDA-5抗体阳性组第1秒用力呼气容积/用力肺活量显著高于抗MDA-5抗体阴性组( Z=2.29, P=0.022),2组间其余肺功能指标差异无统计学意义( P值均>0.05)。100.0%的患者使用糖皮质激素治疗;89.5%(77/86)的患者使用免疫抑制剂治疗,常用的免疫抑制剂为环磷酰胺;7.0%(6/86)的患者使用吡非尼酮抗纤维化治疗;31.4%(27/86)的患者使用丙种球蛋白治疗。抗MDA-5抗体阳性组使用丙种球蛋白的比例高于抗MDA-5抗体阴性组( χ2=22.42, P<0.001)。生存分析显示抗MDA-5抗体阳性组患者的累积生存率低于抗MDA-5抗体阴性组( HR=6.04,95% CI:2.37~15.36, P=0.000 2);诊断后1、3、6、12个月累计病情进展/死亡人数显著高于抗MDA-5抗体阴性组( P<0.05)。单因素Cox回归分析结果表明抗MDA-5抗体、年龄、velcro啰音、血肌酐、铁蛋白、肌酸激酶水平是影响IIM-ILD患者预后的因素( P值均<0.05)。多因素Cox回归分析结果显示抗MDA-5抗体、年龄、血肌酐水平是影响IIM-ILD患者预后的因素( P<0.05)。 结论:抗MDA-5抗体阳性的IIM-ILD患者皮疹发生率高,肺部病变易进展,预后相对较差。临床应重视间质性肺病患者肌炎自身抗体的筛查,有助于评估病情及预后。
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编辑人员丨5天前
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复发难治性外周T细胞淋巴瘤治疗进展
编辑人员丨5天前
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤,整体预后差,一线治疗后复发率高。第61届美国血液学会(ASH)年会上,多项研究报道了PTCL的治疗进展,尤其是针对复发难治患者,包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、法尼基转移酶(FT)抑制剂、SYK/JAK信号通路双重抑制剂、PI3K抑制剂、程序性死亡受体1(PD-1)单抗、抗CD38单抗、EZH1/2双重抑制剂。新的方案及药物为复发难治PTCL患者带来希望。
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编辑人员丨5天前
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儿童早老症研究进展
编辑人员丨5天前
儿童早老症(HGPS)是一种极为罕见的疾病,以加速衰老为重要特征。该病可累及皮肤、脂肪、心血管、骨骼等多器官系统,发病率为1∶8 000 000~1∶4 000 000。多数患儿仅能活到6~20岁,平均寿命14.6岁。本病临床表现极具特征性,表现为严重生长迟缓、特殊皮肤表现、典型颅面表现等。HGPS预后不良,目前尚无特效疗法。确诊后应对患儿进行长期细致地随访,观察并监测病情的进展,尽可能延长患儿的寿命。现对HGPS的疾病类型、临床表现、发病机制和临床检查进行综述。
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编辑人员丨5天前
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Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物突变非小细胞肺癌内科治疗现状与展望
编辑人员丨5天前
近年来,靶向药物治疗和免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶等驱动基因改变NSCLC的TKI靶向治疗均已取得了良好临床疗效,而Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)作为较早发现和突变频率较高的癌基因之一,其靶向药物治疗研究进展缓慢,法尼基转移酶抑制剂、KRAS信号通路下游蛋白抑制剂等靶向治疗研究均未取得预期结果,使得KRAS长期以来被定义为"不可成药的靶点"。KRAS蛋白作为分子开关,通过与三磷酸鸟苷结合而被激活,引发系列级联反应,在细胞增殖和有丝分裂中发挥作用。KRAS突变的NSCLC患者对内科系统性治疗反应性差,预后不佳。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入,研究者发现了KRAS潜在的治疗位点,进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物,尤其是KRAS G12C抑制剂,如AMG510(sotorasib)和MRTX849(adagrasib),其临床试验获得了令人鼓舞的结果。文章在系统介绍KRAS突变NSCLC患者临床特征及内科治疗方法的基础上,重点就KRAS靶向治疗的研究进展进行了总结和展望。
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编辑人员丨5天前
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孕期尼古丁暴露对子代小鼠牙釉质形成的影响
编辑人员丨5天前
目的:研究孕期尼古丁暴露对子代小鼠牙釉质形成的影响及其可能的表观遗传学机制。方法:通过随机数字表法将10只C57BL/6孕鼠分为对照组(皮下注射生理盐水)及孕期尼古丁暴露(prenatal nicotine exposure,PNE)组(皮下注射尼古丁溶液),每组5只,孕鼠生产后分别收集出生后0 d(postnatal day 0,P0;P14、P25含义依此类推)、P14、P25新生小鼠,根据母代分组分为子代对照组及子代PNE组,并记录P0、P25子代小鼠体质量。采用显微CT(micro-CT)扫描分析、扫描电镜和维氏显微硬度检测对子代小鼠牙槽骨和下颌切牙进行硬组织相关参数分析。提取P25子代小鼠下颌骨组织及第3代牙上皮干细胞(dental epithelial stem cell,DESC)中的总RNA,通过实时荧光定量PCR检测成骨向及成釉向分化相关基因、增殖相关标志物和干细胞标志物的表达水平。采用石蜡切片免疫组织化学染色观察增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,Pcna)、釉原蛋白(amelogenin,Amelx)、甲基转移酶ZESTE增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,Ezh2)、组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(histone H3 trimethylated at lysine 27,H3K27me3)阳性染色分布及水平。使用细胞增殖(cell counting kit-8,CCK-8)试剂盒对外源性添加不同浓度(0.01、0.1、1 mmol/L)尼古丁以及Ezh2抑制剂GSK126的DESC进行细胞活力检测。结果:PNE组孕鼠较对照组更容易出现不良妊娠结局,P0时子代PNE组小鼠体质量[(0.99±0.02)g]显著低于子代对照组[(1.20±0.04)g]( P<0.001);P25时,子代PNE组小鼠体质量[(9.65±1.32)g]显著低于子代对照组[(15.26±1.70)g]( P<0.001),死产率[(46.40±9.30)%]显著高于对照组(0)( P<0.001)。P14和P25时,子代PNE组小鼠下颌切牙釉质矿化沉积点与第一磨牙近中面的距离数值[分别为(-1 349±45)、(-506±380)μm]均较子代对照组[分别为(-1 192±147)、(504±198)μm]显著减小( P<0.05, P<0.001),提示矿化沉积点延迟。子代PNE组小鼠切牙釉柱及釉柱间质较对照组排列松散无序,显微硬度[(245.7±18.4)MPa]较子代对照组[(371.9±28.7)MPa]显著降低( P<0.001)。HE染色显示子代PNE组小鼠前成釉细胞(pre-ameloblast,Pre-Am)区域排列较对照组紊乱,矿化沉积点推迟,暂时性扩增细胞(transit-amplifying cell,TA)及Pre-Am区域延长。免疫组织化学染色显示,子代PNE组小鼠唇侧颈环(labial cervical loop,LaCL)整体Pcna表达较子代对照组显著增多( P<0.05),H3K27me3较对照组显著富集( P<0.01),对应区域可见Ezh2表达显著增加( P<0.01),同时成釉细胞胞质中Amelx阳性信号减弱。体外实验添加1 mmol/L 尼古丁能显著上调子代PNE组DESC的Pcna基因表达水平( P<0.01),同时显著下调DESC标志物B淋巴瘤Mo-MLV插入蛋白1、富亮氨酸重复序列免疫球蛋白样结构域1和成釉细胞向分化的相关基因Amelx等的基因表达水平( P<0.05, P<0.05, P<0.01)。此外,与0 h时相比,干预24 h后1 mmol/L尼古丁可显著增强DESC的增殖活性( P<0.001),添加10 μmol/L Ezh2抑制剂GSK126可挽救1 mmol/L尼古丁对DESC带来的增殖促进作用。 结论:孕期尼古丁暴露可能导致成釉向谱系定向分化过程延迟,致子代小鼠DESC增殖及分化异常,并且影响H3K27me3表观遗传修饰水平,造成子代牙釉质发育障碍,提示孕期尼古丁暴露是牙发育的危险环境因素。
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编辑人员丨5天前
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仑伐替尼及PD-1抑制剂联合经导管动脉栓塞化疗治疗不可切除肝细胞癌临床观察
编辑人员丨1个月前
目的 探讨仑伐替尼、程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂联合经导管动脉栓塞化疗(TACE)治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的临床疗效.方法 选取安徽省阜阳市阜南县人民医院 2020 年 7 月至 2023 年 7 月收治的uHCC患者 106 例,按治疗方案的不同分为对照组(32 例)、药物组(34 例)和联合组(40 例),分别予TACE、TACE+PD-1 抑制剂、TACE+PD-1 抑制剂+仑伐替尼方案治疗,其中PD-1 抑制剂为信迪利单抗注射液、替雷利珠单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗中三选一.3 组治疗周期均为 6 周.结果 联合组疾病控制率为 90.00%,显著高于对照组的 65.63%和药物组的 70.59%(P<0.05).联合组患者治疗后的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、甲胎蛋白、癌胚抗原、α-L-岩藻糖苷酶、糖类抗原 199 水平及生活质量核心量表评分均显著低于对照组及药物组(P<0.05).3 组不良反应发生率无显著差异(P>0.05).结论 仑伐替尼、PD-1 抑制剂联合TACE治疗uHCC,可有效改善患者的肝功能,降低血清肿瘤标志物水平,提高患者预后的生活质量.
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编辑人员丨1个月前
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间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶受体抑制剂治疗肺癌所致肝脏毒性发生率的Meta分析
编辑人员丨2023/9/16
目的 通过荟萃分析评估间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗肺癌所致肝毒性,为临床应用提供参考.方法 从PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane英文数据库和 CNKI、万方、维普中文数据库中检索自建库至 2022 年 8 月收录的有关 ALK TKIs治疗肺癌的临床研究,英文数据库的检索策略为("non-small cell lung canc-er")AND("crizotinib"OR"brigatinib"OR"lorlatinib"OR"ceritinib"OR"alectinib"OR"ensartinib")AND("clinical tri-al").中文数据库的检索策略为("克唑替尼"或"色瑞替尼"或"阿来替尼"或"步加替尼"或"劳拉替尼"或"恩沙替尼")和("肺癌"或"非小细胞肺癌")和("临床研究").提取的数据通过随机效应或固定效应模型计算总发病率.使用亚组分析和 Meta回归调查异质性的来源.结果 共纳入 33 项临床试验.所有级别门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的发生率分别为 27.42%和 30.80%.3~4 级AST和ALT升高的发生率分别为 3.22%和 5.99%.亚组分析和 Meta回归分析显示,色瑞替尼相关的 AST(P=0.002)、ALT(P=0.010)升高发生率显著高于其他药物.阿来替尼更容易导致胆红素升高(所有级别 18.37%,P=0.022;高级别 1.10%,P=0.045).亚洲人群更易发生 1~2 级AST和 ALT升高事件.结论 已上市的 ALK TKIs均会导致不同比例肝毒性事件,但发生率存在差异,其中色瑞替尼的肝毒性最严重,但总体耐受性尚可.
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编辑人员丨2023/9/16
