目的:探索熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的早期肝胆生化应答。方法:Child-Pugh（C-P）分级将PBC分为A、B和C组，每日13~15 mg/kg的熊去氧胆酸（UDCA）治疗3~4周。出现一个或多个肝胆生化指标改善定义为早期生化应答。对各组治疗前后的ALP、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、AST、血清总胆汁酸（TBA）和总胆红素（TBil）指标采用秩和检验计量比较，基线计数资料采用 χ2检验，并做受试者工作特征曲线（ROC）分析。 结果:C-P分级A和B级组的ALP、GGT、AST和TBil水平有显著下降（ P<0.05），C级组无显著变化（ P>0.05）；TBA水平在A、B和C级组均较前显著性升高（ P<0.05）。治疗后下降不足20%基线指标的ROC曲线分析显示C-P分级A级组，ALP、GGT和AST水平Cut-Off值分别为211.00 U/L、285.85 U/L、86.68 U/L。C-P分级B级组，ALP、GGT和AST水平Cut-Off值分别为505.00 U/L、353.10 U/L、179.15 U/L。C-P分级C级中，各指标ROC曲线分析差异无统计学意义（ P>0.05）。与ALP、GGT和AST同步下降≥20%的TBil指标中，ROC曲线分析显示A、B和C级差异均无统计学意义（ P>0.05）。与ALP、GGT和AST同步下降≥20%的TBA指标，C-P分级A级组和B级组，TBA水平Cut-Off值分别为38.75 μmol/L、35.95 μmol/L。C-P分级C级TBA水平值ROC曲线差异无统计学意义（ P>0.05）。ALP、GGT和AST下降不足40%的基线值的ROC曲线分析中，C-P分级A、B和C组差异均无统计学意义（ P>0.05）。 结论:临床初诊PBC经UDCA治疗3~4周后，C-P分级A或B级ALP、GGT和AST满足Cut-off值，生化应答可以实现下降20%或以上，其中ALP准确性较高。C-P分级A或B级PBC患者UDCA治疗后TBA水平提升，满足Cut-off值时，提示ALP、GGT和AST指标有下降20%或以上可能。总胆红素无应答。

目的:报道 PEX10基因突变所致Zellweger谱系疾病一家系，提高临床医师对该疾病的认识水平。 方法:收集2022年7月山东大学齐鲁医院神经内科收治的确诊为 PEX10基因突变所致Zellweger谱系疾病一姐弟共患病家系的临床及遗传学资料，并进行文献复习。 结果:该家系先证者为24岁女性，因“行走不稳8年，加重伴蹲起费力1年”就诊，头颅磁共振成像（MRI）显示小脑萎缩，肌电图提示运动、感觉均受累的周围神经病，纯音听阈测定示神经性耳聋。先证者弟弟15岁，表现为“行走不稳及蹲起费力2年”，头颅MRI及肌电图与先证者类似，二者均伴有肝功能异常。先证者全外显子测序结果提示 PEX10基因复合杂合变异，突变位点为c. 992G>A（p. R331Q）和c. 988T>C（p.C330R），均为疑似致病性变异，且分别来自父母。先证者弟弟亦携带上述两处变异。从国内外主要数据库共检索到 PEX10基因突变导致Zellweger谱系疾病病例报道英文文献9篇（其中1篇为国内学者发表），累计15例患者，大多数患者为儿童及青少年期起病，首发症状多为共济失调且进展缓慢，绝大多数患者颅脑MRI显示小脑萎缩，多数进行肌电图检查的患者发现周围神经病变。对姐弟二人给予限制植酸饮食及服用精氨酸和熊脱氧胆酸，3个月后行走不稳症状及肝功能均有所好转。 结论:对于不明原因的共济失调，如合并周围神经病及肝功能异常，应当考虑Zellweger谱系疾病的可能。限制植酸饮食，同时口服左旋精氨酸及熊脱氧胆酸可能会使患者获益。

目的:Meta分析Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)和胃袖状切除术(SG)后胆结石的发病率。方法:以"bariatric surgery、gastric bypass、Roux-n-Y gastric bypass、RYGB、sleeve gastrectomy、SG、cholelithiasis、cholecystectomy、gallstone"为英文检索词。检索Pubmed、Medline和Embase数据库中截至2023年2月的文献，并用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对文献进行质量评价，得到的数据采用Revman 5.4软件分析。结果:共检索到9篇相关的队列研究文献，共纳入24 255例RYGB患者和4 500例SG患者，经过NOS的质量评价后均符合要求。Meta分析显示整体上RYGB组术后胆结石的发病率要高于SG组( P<0.001)。在亚组分析中，使用熊脱氧胆酸(UDCA)进行预防后，两组胆结石发病率差异无统计学意义( P＝0.090)，而在未使用预防措施的研究中，RYGB术后胆结石发病率高于SG( P＝0.005)；术后随访时间在24个月内的研究中，RYGB组术后胆结石发病率高于SG组( P＝0.050)，超过24个月则两组差异无统计学意义( P＝0.240)。 结论:术后2年内，RYGB患者胆结石的发病率高于SG患者，而术后远期两组胆结石发病率无显著差异，术后常规应用UDCA可有效降低RYGB术后胆结石的发生。

目的:探索辅酶Q10(coenzyme Q10, CoQ10)对高脂膳食诱导的小鼠肥胖、脂质紊乱及胆汁酸代谢的影响。方法:8周龄C57BL/6J小鼠根据体重按照随机区组法随机分为对照组(普通饲料)、高脂膳食组(45%高脂饲料)和CoQ10干预组(45%高脂饲料＋100 mg·kg －1·d －1 CoQ10)。收集各组小鼠体重、摄食量数据；试剂盒检测血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平；超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)检测小鼠血清、肝脏和结肠中17种胆汁酸的含量，Western印迹检测肝脏中胆固醇12α-羟化酶(cholesterol 12α-hydroxylase, CYP8B1)和氧固醇7α-羟化酶(oxysterol 7α-hydroxylase, CYP7B1)蛋白的表达。 结果:CoQ10显著降低了高脂膳食小鼠的体重并改善其脂质代谢紊乱。与对照组相比，高脂膳食组小鼠血清总胆汁酸水平降低( P<0.05)；与高脂膳食组相比，CoQ10干预升高了小鼠血清和结肠中的总胆汁酸水平( P＝0.021, P＝0.014)，并提高了小鼠肝脏、结肠和血清中脱氧胆酸和熊脱氧胆酸的水平( P<0.05)。CoQ10干预组小鼠结肠和血清脱氧胆酸水平均与小鼠体重呈负相关( P＝0.024, P＝0.019)，结肠脱氧胆酸和总胆固醇水平也呈负相关( P＝0.006)。CoQ10上调了高脂膳食小鼠肝脏中CYP8B1和CYP7B1蛋白的表达。 结论:CoQ10能够调节高脂膳食小鼠的胆汁酸代谢并减轻其肥胖及脂质代谢紊乱。

目的:观察健康孕妇在妊娠中晚期的胆汁酸谱变化，并建立院内参考区间。方法:选取2019年7月至2020年8月在浙江省人民医院产科进行产前检查怀有健康单胎的孕妇共298名，分别在中孕期（T 2）和晚孕期（T 3）采集早晨隔夜空腹静脉血，纳入自身对照研究组，采用液相色谱串联质谱法检测15种胆汁酸（包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、石胆酸及其甘氨酸和牛磺酸结合型）浓度，分析其妊娠中晚期的变化特征并确定其参考区间。15种胆汁酸和总胆汁酸浓度均为偏态分布数据，采用第99百分位数（ P99）表示参考区间单侧上限。根据以上数据结果建立本院健康孕妇不同孕期胆酸谱参考区间。 结果:健康孕妇血清甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨熊脱氧胆酸和石胆酸的水平在T 2和T 3差异有统计学意义（ P<0.05），其他11种胆汁酸亚型在不同孕周间差异无统计学意义（ P均>0.05）。不同孕期总胆汁酸、初级或次级胆汁酸、游离或结合型胆汁酸（包括甘氨酸结合型或牛磺酸结合型）水平均保持稳定，且各种胆汁酸在T 2和T 3呈正相关（ P<0.05）。 结论:健康孕妇的初级、次级或游离型、结合型胆汁酸在T 2和T 3保持稳定，仅少数亚型胆汁酸差异有统计学意义，且甘氨酸结合型与牛磺酸结合型胆汁酸在T 3期呈弱相关（ P<0.05）。本研究通过液相色谱串联质谱技术定量检测并建立本院亚型胆汁酸的健康孕妇参考区间，为今后的相关疾病研究提供数据支持。

目的:探讨浙江地区健康儿童血清胆汁酸谱特征。方法:横断面研究，选取2020年1月至2022年7月在浙江大学医学院附属儿童医院进行体检的影像学资料和实验室生化指标正常的245名健康儿童为研究对象。采集隔夜空腹静脉血，应用串联质谱法准确定量血清中18种胆汁酸浓度。比较不同性别组胆汁酸亚型浓度差异并探讨年龄与胆汁酸水平的相关性。采用Mann-Whitney U 检验进行组间比较，Spearman检验进行相关性分析。 结果:245名健康儿童中男125名、女120名，年龄10（8，12）岁。不同性别组间血清总胆汁酸、初级与次级胆汁酸、游离型与结合型胆汁酸浓度的差异均无统计学意义（均 P>0.05）。女童组血清熊脱氧胆酸和甘氨熊脱氧胆酸浓度均明显高于男童组［199.0（66.9，276.5）比154.7（49.3，205.0）nmol/L，274.0（64.8，308.0）比181.0（43.8，209.3）nmol/L， Z=2.06、2.71，均 P<0.05］。男童组与女童组血清牛磺石胆酸均与年龄呈正相关（ r=0.31、0.32，均 P<0.05）。男童组血清鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸均与年龄呈正相关（ r=0.20、0.23，均 P<0.05）；女童组血清牛磺熊脱氧胆酸与年龄呈负相关（ r=-0.27， P<0.05），胆酸与年龄呈正相关（ r=0.34， P<0.05）。 结论:浙江地区健康儿童人群总胆酸水平相对稳态，但是胆汁酸亚型表现出性别差异，并与年龄呈一定的相关性。

目的:分析正常妊娠、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）及无症状高胆汁酸血症（AHP）孕妇血清中的胆汁酸组分，评估血清胆汁酸谱在ICP和AHP诊断中的应用价值。方法:收集2022年6月至2023年5月于徐州市妇幼保健院产前检查的122例孕妇的临床资料，其中正常妊娠组54例，ICP组28例，AHP组40例。采用超高效液相色谱-串联质谱技术检测各组孕妇血清中15种胆汁酸水平，包括胆酸（CA）、鹅脱氧胆酸（CDCA）、脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）、熊脱氧胆酸（UDCA）、甘氨胆酸（GCA）、甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）、甘氨脱氧胆酸（GDCA）、甘氨石胆酸（GLCA）、甘氨熊脱氧胆酸（GUDCA）、牛磺胆酸（TCA）、牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）、牛磺脱氧胆酸（TDCA）、牛磺石胆酸（TLCA）和牛磺熊脱氧胆酸（TUDCA）。应用主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）模型筛选差异胆汁酸，受试者工作特征（ROC）曲线分析组间差异胆汁酸及其联合指标的诊断效能。结果:（1）与正常妊娠组比较，ICP组孕妇血清中LCA、GCA、GCDCA、GDCA、GLCA、UDCA、TCA、TCDCA、TDCA、TLCA、GUDCA及TUDCA水平的差异均有统计学意义（ P均 <0.05），AHP组孕妇血清中LCA、DCA、GCA、GCDCA、GDCA、GLCA、TCA、TCDCA、TDCA、TLCA、GUDCA及TUDCA水平的差异均有统计学意义（ P均 <0.05）；与ICP组比较，AHP组孕妇血清中CDCA、DCA、UDCA、TDCA、GUDCA及TUDCA水平的差异均有统计学意义（ P均 <0.05）。（2）OPLS-DA模型中，ICP组与AHP组之间的差异胆汁酸为TUDCA、TCA、UDCA、GUDCA和GCA，其变量投影重要性（VIP）值分别为1.489、1.345、1.344、1.184和1.111；AHP组与正常妊娠组之间的差异胆汁酸为TCA、GCDCA、GCA、TDCA、GDCA和TCDCA，其VIP值分别为1.236、1.229、1.197、1.145、1.139和1.138。（3）ROC曲线分析结果显示，TUDCA、TCA、UDCA、GUDCA和GCA组成的联合指标对于ICP与AHP鉴别诊断的曲线下面积（AUC）为0.860，敏感度和特异度分别为67.9%、95.0%；TCA、GCDCA、GCA、TDCA、GDCA和TCDCA组成的联合指标诊断AHP的AUC为0.964，敏感度和特异度分别为95.0%、93.1%。 结论:正常妊娠、ICP及AHP孕妇的血清胆汁酸谱有差异，血清胆汁酸谱对ICP与AHP的鉴别诊断及AHP的诊断具有潜在应用价值。

目的:探究以成纤维细胞生长因子受体(FGFR)非对称二聚化模型为结构基础设计成纤维细胞生长因子19(FGF19)的非促肿瘤型改构体,并对其增殖活性和代谢活性进行评估,使其成为治疗胆汁淤积症的候选药物之一.方法:利用pymol软件分析蛋白晶体结构并设计FGF19改构体,将构建好的FGF19改构体(FGF19F159A)与FGF19野生型(FGF19WT)的质粒转化到大肠杆菌感受态细胞中,经过诱导表达、变性、复性获得正确构象的蛋白,经过镍柱亲和层析与分子排阻色谱方法纯化得到目的蛋白;通过蛋白邻位连接技术(PLA)对比FGF19WT和FGF19F159A诱导受体二聚化的程度;MTT实验检测细胞增殖活性;Western blot实验检测磷酸化成纤维细胞生长因子受体底物2(P-FRS2)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(P-ERK)、胆固醇7α-羟化酶(Cyp7Al)的蛋白表达水平;免疫组化法检测动物肝脏中促增殖指标Ki67和增殖细胞核抗原(PCNA)的蛋白表达水平;RT-qPCR法检测动物肝脏中肿瘤指标甲胎蛋白(AFP)、细胞周期蛋白A2(CCNA2)、表皮生长因子受体(EGFR)的相对mRNA水平;质谱法测定肝脏中胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)的含量;以db/db小鼠为模型,连续给药1个月,监测药物的慢性降糖效果,糖耐量实验检测其对糖耐量的改善能力.结果:以蛋白结构为基础成功构建了 FGF19F159A,经过表达纯化得到了高纯度的目的蛋白;PLA结果显示,与FGF19WT组相比,FGF19F159A诱导受体二聚化的能力明显减弱(P＜0.01);MTT实验显示,与FGF19WT组相比,FGF19F159A的促增殖活性明显减弱(P＜0.05);Western blot实验表明,与FGF19WT组相比,FGF19F159A明显下调P-FRS2和P-ERK的蛋白表达水平(P＜0.05);免疫组化结果显示,与FGF19WT组相比,FGF19F159A组Ki67和PCNA的蛋白表达水平显著降低(P＜0.01);与FGF19WT组相比,FGF19F159A组AFP、CCNA2、EGFR的mRNA水平明显降低(P＜0.01);与FGF19WT组相比,FGF19F159A组肝脏中Cyp7Al的蛋白表达水平,胆汁酸CA、DCA、UDCA、CDCA的含量差异无统计学意义(P＞0.05);与FGF19WT组相比,FGF19F159A组的降糖能力和改善糖耐量的能力差异无统计学意义(P＞0.05).结论:基于FGFR非对称二聚化模型设计的FGF19改构体FGF19F159A能够在极大减弱细胞增殖活性的同时保留其代谢活性,有望成为治疗胆汁淤积症的候选药物.

[目的]探讨熊胆粉对2 型糖尿病(T2D)小鼠的胆汁酸含量及肠道菌群的影响.[方法]通过高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素诱导建立T2D小鼠模型.小鼠分为正常对照组、高脂饮食组、模型组、二甲双胍组、熊胆粉组,给药 8周,每日 1 次.给药结束后,检测小鼠的糖代谢、脂质代谢、肝功能酶、血清空腹胰岛素(FINS)和脂多糖结合蛋白(LBP)水平;计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);基于超高效液相色谱-串联质谱检测分析小鼠肝脏组织中胆汁酸含量;16S rRNA基因扩增子测序法检测小鼠粪便中肠道菌群的结构变化;采用斯皮尔曼相关性分析进行糖代谢指标、胆汁酸与肠道菌群的相关性分析.[结果]与模型组相比,熊胆粉预防性给药后,能显著降低T2D小鼠空腹血糖(FBG)、口服葡萄糖耐量试验曲线下面积(OGTT AUC)、FINS、HOMA-IR、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平,显著升高肝脏中脱氢石胆酸、23-脱甲脱氧胆酸、猪胆酸和牛磺石胆酸-3-硫酸盐含量(P<0.05).熊胆粉还可以显著降低小鼠肠道菌群丰富度、多样性指数和血清LBP含量,增加乳球菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌属和乳杆菌属的相对丰度.斯皮尔曼相关性分析发现乳杆菌属不仅和 23-脱甲脱氧胆酸呈正相关,而且与OGTT AUC、FINS和HOMA-IR呈负相关.HOMA-IR与嗜黏蛋白阿克曼菌属负相关.[结论]熊胆粉可以改善T2D小鼠的糖脂代谢水平,调节胆汁酸水平并重塑肠道菌群.

目的 分析不同转移情况结直肠癌患者血浆胆汁酸含量及胆汁酸谱分布的差异,并评估血浆胆汁酸含量比值联合肿瘤标志物对结直肠癌肝转移的诊断价值.方法 纳入 2021 年 4 月至 2022 年 1 月于上海中医药大学附属曙光医院就诊的结直肠腺癌肝转移或无转移患者 163 例,其中无转移组 82 例、肝转移组 81 例.收集患者的临床资料,用Karnofsky功能状态(KPS)评分评估生存质量;收集患者外周血样本,检测总胆汁酸及肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)和糖类抗原 125(CA125)]水平,用高效液相色谱-串联质谱法检测血浆中15 种胆汁酸的含量.分析两组患者胆汁酸含量及胆汁酸谱分布的差异,并绘制ROC曲线分析胆汁酸含量比值联合肿瘤标志物对结直肠癌肝转移的临床诊断效能.结果 两组结直肠癌患者年龄、性别、肿瘤位置、病理分化程度、KPS评分差异无统计学意义(均P＞0.05).肝转移组患者总胆汁酸、CEA、CA125 均较无转移组患者升高(均P＜0.001),血浆胆汁酸谱中甘氨胆酸、脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、石胆酸和甘氨石胆酸含量均较无转移组患者升高(均P＜0.05),血浆次级胆汁酸含量高于无转移组患者(P＜0.001),次级胆汁酸与初级胆汁酸含量比值高于无转移组患者(P＜0.001).次级胆汁酸与初级胆汁酸含量比值联合CEA、CA125 诊断结直肠癌肝转移的灵敏度为71.60%,特异度为 80.49%,AUC为 0.820(95%CI 0.754～0.885,P＜0.001).结论 结直肠癌肝转移患者血浆胆汁酸含量升高,胆汁酸谱异于无转移患者;次级胆汁酸与初级胆汁酸含量比值联合CEA、CA125 对结直肠癌肝转移有较高的诊断价值.