目的 研究瑞戈非尼联合健脾消癌方治疗结直肠癌的临床疗效及其对免疫功能的影响.方法 采用随机数字表法将2022年 2月至 2023 年 12 月南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)肿瘤科接收的结直肠癌患者 70 例进行分组,观察组(35 例)服用瑞戈非尼联合健脾消癌方,对照组(35 例)予以瑞戈非尼口服,均用药 28 d.评价总有效率;检测治疗前后T淋巴细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD4+)、CD4+/细胞毒性T细胞(CD8+)、糖类抗原(CA125、CA19-9、CA242)、癌胚抗原(carcinoembryonic anti-gen,CEA)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);统计不良反应(恶心呕吐、手足皮肤反应、腹泻、肝肾功能等).结果 观察组总有效率为 57.14%,高于对照组的 42.86%(P<0.05).治疗后,两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于治疗前(P<0.05),且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05).治疗后,两组CA125、CA19-9、CA242、CEA水平均低于治疗前(P<0.05),且观察组CA125、CA19-9、CA242、CEA水平均低于对照组(P<0.05).治疗后,两组血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05),且观察组IL-6、IL-10、TNF-α均低于对照组(P<0.05).治疗期间,两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 瑞戈非尼联合健脾消癌方对结直肠癌有较好疗效,可减轻炎性反应、调节免疫能力、降低肿瘤标志物水平,且不良反应少,值得临床推广.

目的:分析瑞戈非尼在晚期结直肠癌真实世界中的应用剂量、疗效及安全性。方法:收集2018年5月至2019年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受瑞戈非尼治疗的经标准方案治疗失败的晚期结直肠癌患者的临床资料，分析瑞戈非尼的剂量特点、疗效及安全性。主要终点指标为总生存期（OS）。结果:共114例患者纳入本研究，其中男83例，女31例；中位年龄61岁。瑞戈非尼单药治疗83例，联合治疗31例。起始剂量80、120、160 mg分别为57例（50.0%）、24例（21.1%）和28例（24.6%）。30.9%（25/81）的低起始剂量患者在治疗过程中进行了剂量上调。最终日剂量80和120 mg分别为45例（39.5%）和36例（31.6%）。中位随访时间8.5个月，客观缓解率（ORR）1.0%，疾病控制率（DCR）52.1%，中位无进展生存期（PFS）2.4个月（95 %CI：0.80~10.57），OS 11.0个月（95 %CI：9.03~缺失值）。不同最终日剂量间的PFS及OS差异无统计学意义（ P>0.05），120 mg组中位OS最长，达16.7个月。单药和联合治疗的中位OS差异无统计学意义（ P>0.05）。疾病进展后继续瑞戈非尼治疗患者（20例）的中位OS长于停用者（52例），分别为16.7和9.1个月（χ 2=2.305， P=0.116）。7.9%（9/114）的患者因不良事件停药，包括手足皮肤反应、消化道出血、蛋白尿、肝功能损伤。 结论:瑞戈非尼治疗经标准方案治疗失败的晚期结直肠癌患者的生存获益良好。起始剂量120 mg的瑞戈非尼具有较好的风险/获益比，较为适合晚期结直肠癌患者。

KRAS G12C基因突变在转移性结直肠癌患者中的发生率为3%~4%，与患者的不良预后相关。对于初始治疗以氟尿嘧啶类为基础的化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗无效的患者，标准的后线治疗曲氟尿苷替匹嘧啶片（Tas-102）或瑞戈非尼的疗效有限，客观反应率仅为1%~2%，中位无进展生存期≤2个月，并且是以药物不良反应为代价。目前，尚无由正向选择生物标志物驱动的靶向治疗被批准用于KRAS突变的结直肠癌患者的治疗。索托拉西布是一种靶向KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂，可选择性、不可逆地抑制KRAS G12C蛋白，以阻断了下游的增殖和生存信号通路。团队的早期研究显示，索托拉西布单药治疗结直肠癌的疗效有限，但与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂帕尼单抗联合使用可能是一种有效的方法。因此，该团队设计了CodeBreaK 300研究。

目的:探讨瑞戈非尼相关肝胆系统损伤的风险及影响因素。方法:检索美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）2012年第4季度至2018年第3季度收到的瑞戈非尼相关肝胆系统不良事件报告数据。采用报告比值比法（ ROR）与比例报告比值比法（ PRR）对有关瑞戈非尼的肝胆系统不良事件信号进行筛选和统计分析，用logistic回归分析其影响因素。 结果:共检索到瑞戈非尼相关不良事件报告26 013份，筛选出28个首选术语为可疑肝胆系统相关的不良事件信号。采用 ROR和 PRR及其95%置信区间（ CI）下限对不良事件信号强度进行分类排序的结果显示，黄疸及胆红素升高信号最强（ ROR=8.56，95 %CI下限：7.66； PRR=8.46，95 %CI下限：7.58）；其次为其他实验室检查异常（ ROR=6.05，95 %CI下限：4.95； PRR=6.03，95 %CI下限：4.94）和肝脏相关疾病（ ROR=5.46，95 %CI下限：4.71； PRR=5.43，95 %CI下限：4.69）。logistic回归分析结果显示，相对瑞戈非尼剂量≤80 mg/d，剂量为>80~<160 mg/d时，肝胆系统不良事件发生的风险更高（ OR=1.702，95 %CI：1.230~2.356， P=0.001）；相对其他肿瘤，胃肠道间质瘤患者发生肝胆系统不良事件的风险更低（ OR=0.436，95 %CI：0.240~0.792， P=0.006）。 结论:瑞戈非尼有导致肝胆系统损伤的风险，较高的药物剂量可能与肝胆系统损伤风险增加有关。

报告1例男性、66岁的小肠胃肠间质瘤（GIST）伴肝、肺和骨转移患者的治疗经过。在先后经过口服伊马替尼400 mg/d、舒尼替尼37.5 mg/d、瑞戈非尼80 mg/d和120 mg/d以及放疗后，疾病仍在复发进展，并由单一的基因突变出现了复杂的基因复合突变。即选择瑞派替尼150 mg/d口服，7周后评效达部分缓解，表现为肺转移瘤较前明显退缩，其余病灶稳定或有不同程度缩小，治疗过程顺利，无药物相关性不良反应发生。

肝癌是临床常见的肝恶性肿瘤，也是常见的恶性肿瘤相关死因，严重威胁着患者生命。近年来，随着对肝癌发生发展过程的深入研究，对于肝癌的发生及其相关分子通路有了更清晰的认识，研发出了多种分子靶向药物，主要包括抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂两大类。一线抗血管生成药物包括索拉非尼和乐伐替尼，两者均能有效延长不可切除晚期肝癌患者的生存期。对于一线药物不良反应无法耐受或用药期间肿瘤进展的患者，还可选择瑞戈非尼和卡博替尼等二线药物，可能对延长患者生存期有所帮助。免疫检查点抑制剂主要包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂，两者均可通过一定机制抑制免疫检查点来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，有效延长不可切除肝癌患者的中位生存期，正逐步被应用于肝癌的临床治疗中。

目的:分析瑞戈非尼治疗老年晚期结直肠癌的剂量特点和有效性及安全性。方法:收集2018年6月至2019年10月在北京医院接受瑞戈非尼治疗的40例老年晚期结直肠癌患者资料，回顾性分析瑞戈非尼剂量特点和疗效及安全性，主要终点指标为总生存期。结果:40例患者中男性25例(62.5%)，女性15例(37.5%)，中位年龄66岁。瑞戈非尼起始剂量均为80 mg，维持剂量80 mg、120 mg、160 mg分别为14例(35.0%)、20例(50.0%)及6例(15.0%)。瑞戈非尼单药治疗31例，联合治疗9例。客观缓解率为2.5%(1例)，疾病控制率为45.0%(18例)，中位无进展生存期为2.2个月(95% CI：2.1～4.0)，中位总生存期8.8个月(95% CI：7.1～11.2)。不同维持剂量组间中位无进展生存期、中位总生存期比较差异无统计学意义(均 P<0.05)。120 mg维持组中位总生存期最长(9.8个月，95% CI：6.9～14.0)。单药(31例)和联合治疗(9例)患者中位总生存期比较差异无统计学意义( χ2＝ 0.1， P>0.05)。3～4级不良反应总发生率为27.5%(11例)，常见不良反应为手足皮肤反应、乏力、高血压、腹泻、转氨酶升高、蛋白尿等。 结论:瑞戈非尼对于标准治疗失败后的老年晚期结直肠癌患者生存获益良好。综合疗效和不良反应，对老年患者瑞戈非尼给药从较低剂量起始，根据耐受情况逐渐增加剂量，是更为推荐的给药方式。能够接受120 mg维持的患者比例更高，总生存期更长，是更适合老年人的维持剂量。

1例67岁男性原发性肝癌患者因多次介入治疗后疾病进展，改为瑞戈非尼联合信迪利单抗方案治疗，用药1个周期后出现左侧面部表情肌和左侧上睑无力，全身肌肉疼痛伴呼吸困难。实验室检查示肌红蛋白8 614 μg/L，肌酸激酶（CK）17 480 U/L，CK-MB质量528 μg/L，肌钙蛋白I 0.465 μg/L，天冬氨酸转氨酶（AST）1 069 U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）493 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）2 469 U/L；心电图示新发左束支阻滞。考虑为信迪利单抗所致免疫相关性肌炎、免疫相关性肌痛、免疫相关性肝炎，不除外免疫相关心脏毒性。立即停用瑞戈非尼和信迪利单抗，给予甲泼尼龙500 mg冲击治疗（5 d后逐渐减量）、甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液和双环醇保肝、降肝酶治疗。7 d后，患者左侧面部表情肌及左侧眼睑无力较前缓解，胸闷较前缓解，全身肌肉无明显疼痛；15 d后实验室检查示肌红蛋白494 μg/L，CK 537 U/L，CK-MB质量115 μg/L，LDH 519 U/L，AST 52 U/L，ALT 77 U/L。治疗半年后停用甲泼尼龙，各项指标基本恢复正常，未再使用免疫治疗。

该文报道2例肝癌和卵巢癌患者在使用抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）类药物治疗过程中出现蛋白尿的病例。一例肝癌患者在使用特瑞普利单抗/卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼、瑞戈非尼等抗VEGF类药物过程中出现高血压、大量蛋白尿、肾功能不全，24 h尿蛋白量为4.02 g。另1例卵巢癌患者在使用贝伐珠单抗过程中出现高血压、蛋白尿，24 h尿蛋白量为1.13 g。两例患者肾活检均提示肾小球呈血栓性微血管病样改变，考虑抗VEGF类药物相关性肾小球微血管病。肝癌患者在仑伐替尼药物剂量减半后病情无缓解，使用小剂量糖皮质激素联合肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗后效果不佳。两例患者均在停用抗VEGF类药物后尿蛋白转阴。

目的:探讨仑伐替尼对瑞戈非尼耐药肝癌细胞的治疗疗效及其作用机制。方法:采用细胞计数试剂盒8(CCK－8)和克隆形成实验观察仑伐替尼对肝癌细胞生长的抑制作用，流式细胞术检测仑伐替尼处理后瑞戈非尼耐药肝细胞癌细胞的凋亡情况，Western blot和免疫组化染色检测相关蛋白表达水平变化，小鼠皮下成瘤实验观察仑伐替尼对瑞戈非尼耐药肝癌细胞体内成瘤能力的抑制效果。结果:CCK－8和克隆形成实验显示，仑伐替尼能够抑制肝癌瑞戈非尼耐药细胞的增殖能力；仑伐替尼组HepG2、SMMC7721和瑞戈非尼耐药的HepG2、SMMC7721细胞克隆数[分别为(120.67±11.06)个、(53.00±11.14)个、(55.00±9.54)个和(78.67±14.64)个]均低于对照组[分别为(478.00±24.52)个、(566.00±27.87)个、(333.67±7.02)个和(210.00±12.77)个，均 P<0.05]。流式细胞术检测显示，仑伐替尼能够促进肝癌瑞戈非尼耐药细胞凋亡，仑伐替尼组HepG2、SMMC7721和瑞戈非尼耐药的HepG2、SMMC7721细胞凋亡率[分别为(12.30±0.70)%、(9.83±0.38)%、(15.90±1.32)%和(10.60±0.00)%]均高于对照组[分别为(7.50±0.87)%、(5.00±1.21)%、(8.10±1.61)%和(7.05±0.78)%，均 P<0.05]。仑伐替尼处理后凋亡相关蛋白比值提示细胞凋亡能力增加。动物实验显示仑伐替尼治疗能够在体内抑制肝癌瑞戈非尼耐药细胞的生长。免疫组化及Western blot结果显示，仑伐替尼能够下调瑞戈非尼耐药细胞中异常活化的IGF1R/Mek/Erk信号通路。 结论:仑伐替尼能够逆转肝细胞癌瑞戈非尼耐药，其机制可能是通过下调IGF1R/Mek/Erk信号通路实现。