目的:探讨不同甲状腺形态的先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）患儿的遗传变异与临床特征差异。方法:回顾性纳入2011年8月19日至2019年11月13日在南京医科大学常州医学中心常州市妇幼保健院及连云港市妇幼保健院确诊的CH患儿98例，按照甲状腺形态，将其分为甲状腺发育不全（thyroid dysplasia，TD）组（ n=24）、原位甲状腺（gland-in-situ，GIS）组（ n=67）和甲状腺肿大组（ n=7）。采用全外显子组测序检测基因变异情况，将致病性、可能致病性及临床意义未明变异定义为潜在功能变异。比较3组CH患儿间的一般情况、基因变异及治疗情况。使用 χ2检验和Bonferroni校正、Kruskal-Wallis检验及Mann-Whitney U检验进行统计学分析。 结果:（1）TD组女婴比例高于GIS组和甲状腺肿大组［87.5%（21/24）与47.8%（32/67）和3/7，Bonferroni校正， P值均<0.017］。TD、GIS和甲状腺肿大组确诊CH时血清促甲状腺激素水平差异有统计学意义［128.00 mU/L（33.30～208.00 mU/L）、55.40 mU/L（17.73～116.00 mU/L）和32.00 mU/L（21.55～57.65 mU/L）， H=7.02， P=0.030］，但两两比较差异无统计学意义（ P值均>0.017）。（2）基因潜在功能变异在TD、GIS、甲状腺肿大组中检出率分别为45.8%（11/24）、88.1%（59/67）和6/7，GIS组潜在功能变异检出率高于TD组（Bonferroni校正， P<0.001）。 DUOX2基因潜在功能变异检出率最高［59.2%（58/98）］，在TD、GIS及甲状腺肿大组中的检出率分别为20.8%（5/24）、73.1%（49/67）和4/7，组间差异有统计学意义（ χ2=20.02， P<0.001）。TD组中单等位基因变异更常见（7/11），而GIS组和甲状腺肿大组中双等位基因变异更常见，分别为71.2%（42/59）和4/6，此外在GIS患儿中还检出6例寡基因变异（10.2%，6/59）。（3）TD、GIS和甲状腺肿大组患儿左旋甲状腺素用药剂量（单位为μg/d）在2岁［37.50（25.00～45.00）、25.00（16.60～25.00）和25.00（16.50～40.00）， H=16.53］及3岁［37.50（27.12～47.50）、20.00（6.25～29.25）和31.25（9.38～52.50）， H=14.16］时差异均有统计学意义（ P值均<0.001），TD组2岁及3岁时左旋甲状腺素用药剂量均高于GIS组（ Z值分别为－4.06和－3.75， P值均<0.017）。 结论:不同甲状腺形态的CH患儿中基因潜在功能变异检出率存在差异，其中 DUOX2基因变异检出率最高且以双等位基因变异常见。婴幼儿期随着年龄增长，TD患儿可能需要补充更高剂量的左旋甲状腺素。

目的:研究伴环状铁粒幼红细胞增多（RS）的骨髓增生异常综合征（MDS-RS）患者的基因突变特征及其临床意义。方法:收集2001年1月至2019年6月于中国医学科学院血液病医院新诊断的255例原发性MDS-RS患者资料。129例采用一代测序、126例采用包含112个血液肿瘤相关基因的二代测序（NGS）进行基因突变分析。结果:共193例（75.7%）检出SF3B1突变，其中SF3B1 K700E突变147例（76.2%）。非SF3B1基因突变较常见的有TET2（16.7%）、ASXL1（14.3%）、U2AF1（11.1%）、TP53（7.9%）、SETBP1（6.3%）和RUNX1（6.3%）。RS 5%~<15%患者SETBP1突变率显著高于RS≥15%患者（21.4%对4.5%， P=0.044），其余基因突变率差异无统计学意义（ P值均>0.05）。在114例NGS检出SF3B1突变的患者中，RS 5%~<15%患者SF3B1等位基因突变频率（VAF）与骨髓RS比例呈正相关（ r=0.486， P=0.078）；RS≥15%组SF3B1突变型患者骨髓RS比例显著高于野生型患者[40.0%（15.0%~80.0%）对25.5%（15.0%~82.0%）， P<0.001]，且SF3B1 VAF与骨髓RS比例呈正相关（ P=0.009， rs=0.261）。全部患者SF3B1突变型与野生型年龄、ANC、PLT、平均红细胞体积、RS比例、IPSS-R染色体核型及IPSS-R预后分组等方面差异有统计学意义（ P值均<0.05）。多因素分析显示，SF3B1突变是影响总生存（OS）时间的独立良好预后因素（ HR=0.265，95% CI 0.077~0.917， P=0.036），TP53突变是独立不良预后因素（ HR=6.272，95% CI 1.725~22.809， P=0.005）。根据SF3B1和TP53突变状态将MDS-RS患者分为四组：SF3B1和TP53均突变组、SF3B1和TP53均野生组、SF3B1野生伴TP53突变组及SF3B1突变伴TP53野生组，四组患者OS时间差异显著（ P<0.001）。组间两两比较显示SF3B1突变伴TP53野生组OS时间显著长于SF3B1野生伴TP53突变组、SF3B1和TP53野生组，而与SF3B1和TP53均突变组比较差异无统计学意义。 结论:SF3B1突变在MDS-RS中的发生率较高，几乎均是错义突变，以K700E突变最为常见。SF3B1突变是MDS-RS患者生存的独立良好预后因素，TP53突变是独立不良预后因素，二者联合可更精细地指导MDS-RS患者预后分层。

目的:探讨老年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的认知功能与铁负荷、动脉粥样硬化、海马组织结构及神经元代谢的相关性。方法:根据轻度认知功能障碍(MCI)诊断标准，将100例老年NAFLD患者分为MCI组和认知功能正常(Non-MCI)组。采集患者病史和生化指标数据，对无禁忌患者行海马氢质子磁共振波谱检查。对48例患者检测外周血铁调节蛋白2基因2616C/T多态性。采用 t检验、方差分析、 χ2检验及二元 logistic回归进行统计。 结果:与Non-MCI组相比，MCI组患者年龄偏大，血红蛋白减少，可溶性转铁蛋白受体(sTfR)下降，超敏C反应蛋白升高，踝肱比下降，颈动脉内中膜厚度及右侧海马头胆碱/肌酸比值升高，颈动脉斑块的比例增加( P<0.05或 P<0.01)。sTfR与老年NAFLD患者的认知功能障碍具有相关性( P<0.01)。MCI组携带T等位基因的基因型和T等位基因的频率均高于Non-MCI组( P<0.05)；C/T基因型组和T/T基因型组患者的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分显著低于C/C基因型组( P<0.05)。 结论:铁代谢异常可能是老年NAFLD患者认知功能障碍的相关危险因素。

目的:探讨杭州萧山地区地中海贫血患者的分型、基因突变类型及构成比，并分析红细胞参数计算公式（MCI公式）在鉴别诊断中的价值。方法:采用回顾性分析方法，选取杭州师范大学附属萧山医院2019年1月至2021年4月收治的150例地中海贫血与124例缺铁性贫血病例，收集α和β-地中海贫血基因、铁蛋白、红细胞参数等诊断结果，并对检验指标进行比较分析，同时分析MCI公式在鉴别地中海贫血与缺铁性贫血中的价值。结果:150例地中海贫血病例中，α-地中海贫血58例（38.67%），其中有8例（5.33%）合并缺铁；β-地中海贫血88例（58.67%），其中有3例（2.00%）合并缺铁；αβ-复合地中海贫血4例（2.67%）。α-地中海贫血比例低于β-地中海贫血，差异有统计学意义（χ 2 = 12.01， P = 0.001）。58例α-地中海贫血，检出4种α-地中海贫血等位基因，基因突变类型以-- SEA为主，共48例（82.76%）；88例β-地中海贫血，检出8种基因突变类型，其中CD41-42最多，共33例（37.50%）。β-地中海贫血基础参数红细胞计数（RBC）、血红蛋白含量（HGB）、红细胞比容（HCT）均低于α-地中海贫血（ t = - 2.88、- 3.49、- 4.33， P均< 0.05），红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）、红细胞分布宽度（RDW）均高于α-地中海贫血（ t = 3.22、2.43， P均< 0.05）。地中海贫血组MCI公式值明显高于缺铁性贫血组（23.14 ± 1.73比20.47 ± 1.45， t = 13.61， P < 0.001）；MCI公式曲线下面积（AUC）= 0.885，按照约登指数最大法（0.594）设置诊断截断点，本研究诊断截断点为21.375，其敏感性为82.0%，特异性为77.4%。 结论:杭州萧山地区地中海贫血基因分型提示，β-地中海贫血占优势，以CD41-42基因突变类型为主；其次为α-地中海贫血，以-- SEA基因突变类型为主。MCI公式在鉴别小细胞贫血中具有较大的筛查价值。

目的:探讨促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)基因多态性与早产儿脑损伤的关系。方法:前瞻性选择2014年10月至2015年9月深圳市第二人民医院、深圳市妇幼保健院、深圳市人民医院和龙华区人民医院新生儿科收治的胎龄28～34周早产儿为研究对象，根据头颅B超和MRI检查结果分为脑损伤组和对照组，酶联免疫吸附法检测血清EPO水平，质谱分析检测EPO基因多态性，比较EPO基因rs1617640、rs551238和rs507392共3个位点基因型频率分布差异，分析各基因型和等位基因发生脑损伤的风险。结果:共纳入304例，脑损伤组135例，对照组169例，两组患儿性别、胎龄、出生体重差异无统计学意义( P>0.05)。EPO基因rs1617640位点GT基因型患儿血清EPO水平低于GG、TT基因型患儿( P<0.05)；rs507392位点CT基因型患儿血清EPO水平低于CC、TT基因型( P<0.05)；rs551238位点不同基因型患儿血清EPO水平差异无统计学意义( P>0.05)。脑损伤组rs1617640位点GT基因型比例高于对照组( P＝0.050)；rs551238位点AA基因型比例高于对照组( P<0.001)，A等位基因频率高于对照组( P＝0.004)；rs507392位点不同基因型比例及等位基因频率比较差异均无统计学意义( P>0.05)。 结论:EPO基因rs1617640位点GT基因型、rs507392位点CT基因型患儿血清EPO水平较低；rs551238位点AA基因型可能是早产儿脑损伤的易感基因型，rs551238位点A等位基因可能是早产儿脑损伤的易感基因。

目的:研究FLT3-ITD及CEBPA双等位基因突变(CEBPAdm)共突变成人急性髓系白血病(AML)患者的临床特征及预后。方法:对2016年1月至2018年9月就诊于郑州大学第一附属医院的初治成人AML患者的临床资料进行回顾性研究，比较分析其临床特点及预后。基因突变检测采用直接测序法。结果:①接受基因突变检测的非M 3且资料完整患者599例，检出FLT3-ITD基因突变阳性（FLT3-ITD +）且CEBPAdm阳性（CEBPAdm +）患者19例（A组），FLT3-ITD +且CEBPAdm -患者84例（B组），FLT3-ITD -且CEBPAdm +患者95例（C组），未检出任何已知基因突变患者70例（D组），共计268例。②A、B、C、D四组间性别、PLT、FAB分型、诱导治疗方案、融合基因突变情况差异均无统计学意义（ P值均>0.05）；而发病年龄、初诊时WBC、HGB含量、外周血原始幼稚细胞比例、骨髓原始幼稚细胞比例差异均有统计学意义（ P值均<0.05）。组间两两比较，A组较B、C、D组性别、年龄、HGB含量、PLT、FAB分型差异无统计学意义（ P值均>0.05）。A组初诊时外周血WBC、外周血原始幼稚细胞比例、首疗程诱导治疗后微小残留病（MRD）水平高于B、C、D各组。③A、B、C、D组首疗程化疗后完全缓解（CR 1）率分别为50.0%、32.4%、59.8%、39.0%（ P=0.003），复发率分别为55.6%、50.0%、21.1%、40.0%（ P<0.001），中位总生存时间分别为6.25、3.0、15.5、10.5个月（ P<0.001），中位无进展生存时间分别为5.0、4.0、10.0、6.7个月（ P=0.032）。 结论:FLT3-ITD及CEBPAdm共突变成人AML患者初诊时外周血WBC高，外周血原始幼稚细胞比例高，首疗程诱导化疗后MRD水平高，CR 1率低，复发率高，中位总生存时间、中位无进展生存时间短，预后不佳。

目的:探讨中国老年人群生活方式和载脂蛋白E（ApoE）基因及两者交互作用对认知衰弱风险的影响。方法:研究对象来自中国老年健康影响因素跟踪调查，基于问卷调查收集生活方式信息，基于特定生活方式与结局关联的 β系数构建加权生活方式评分以评估综合生活方式，ApoE基因型由rs429358和rs7412单核苷酸多态性位点评估，认知衰弱状态基于认知功能和躯体衰弱评估。采用Cox比例风险回归模型分析生活方式、ApoE基因与认知衰弱风险的关联，并评估生活方式和ApoE基因的相乘和相加交互作用。 结果:5 676名老年人年龄 M（ Q1， Q3）为76（68，85）岁，共615名发生认知衰弱。Cox比例风险回归模型显示，中等和高水平的膳食多样性可分别降低18%［风险比（ HR）=0.82，95% CI：0.68~1.00］和28%（ HR=0.72，95% CI：0.57~0.91）的认知衰弱风险；中等和高水平的体力活动可分别降低31%（ HR=0.69，95% CI：0.56~0.85）和23%（ HR=0.77，95% CI：0.64~0.93）的认知衰弱风险。整体健康的生活方式可降低40%（ HR=0.60，95% CI：0.46~0.78）的认知衰弱风险。ApoE ε4等位基因可使认知衰弱风险升高26%（ HR=1.26，95% CI：1.02~1.56）。生活方式和ApoE基因间不存在相乘和相加交互作用。 结论:膳食多样化和积极参与体力活动对老年人群认知衰弱具有保护作用，无论是否携带ApoE ε4等位基因，整体健康的生活方式均可降低老年人群认知衰弱的风险。

目的:初步探索ras相关C3肉毒杆菌毒素底物3（RAC3）在1型糖尿病（T1DM）和树突状细胞（DC）中的作用。方法:选取来自广东省T1DM转化医学研究中2011至2016年入组后规律随访的T1DM患者作为病例组，选择2011至2016年来自中山大学附属第三医院就诊的正常糖耐量者作为健康对照组。病例组和对照组均在筛选阶段进行全外显子组测序，在验证阶段进行基因分型。使用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建C57BL/6小鼠背景的RAC3全身敲除（KO）小鼠模型。使用聚合酶链反应（PCR）、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）、Western blotting法分别验证RAC3在DNA、RNA和蛋白水平是否被敲除。通过流式细胞染色检测RAC3 KO小鼠和同窝野生对照（WT）小鼠（每组3只）的DC分化比例以及主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC Ⅱ）、CD86和CD80等成熟活化指标的表达水平。采用logistic回归分析法比较病例组和对照组之间等位基因频率分布的差异。组间比较采用独立样本 t检验。 结果:筛选阶段共纳入72例T1DM患者和487名健康对照，验证阶段共纳入122例T1DM患者和577名健康对照。筛选阶段结果显示，T1DM患者中RAC3 rs4969478位点的等位基因T频率高于健康对照［分别为7.64%（11/144）和1.13%（11/974），OR=9.38， P<0.001］。验证阶段基因分型结果同样显示，T1DM患者中RAC3 rs4969478位点的等位基因T频率高于健康对照［分别为4.50%（11/244）和1.13%（13/1 154），OR=4.14， P<0.01］。WT小鼠和RAC3 KO小鼠的DC分化比例差异无统计学意义（分别为85.6%±1.1%和83.3%±0.25%， P=0.08）。WT小鼠和RAC3 KO小鼠DC中MHC Ⅱ、CD86和CD80等成熟活化指标的表达水平差异均无统计学意义（ P>0.05）。 结论:遗传学研究提示RAC3可能是人类T1DM的易感基因，但可能不通过DC参与T1DM的发生。

目的:探究先天性甲状腺功能减退症(congenital hypothyroidism，CH)在中国重庆人群的遗传病因及特点。方法:选取80例有CH临床表现的先证者家系进行全外显子组测序(whole exome sequencing，WES)，并通过生物信息学的方法和家系共分离分析进行变异的有害性评估和基因型与表型的关系分析。结果:通过全外显子组测序分析，每个CH患者约检测到分布在15 671~16 001个基因上的79 202~82 654个等位基因突变。经人群频率和变异类型等过滤后，每个患者筛选到分布在1400~1629个基因上的1691~1987个等位基因变异。在47个CH相关基因中，80例CH患者共筛选到147个等位基因变异，其中 DUOX2基因突变的占比最高，为63.75%(51例)，且有35例CH患者的临床表型可以被该基因变异解释； TG和 TSHR的基因突变比例相对较高。本次检测还发现了15个目前未报道过的新变异。此外，55%(44例)患者携带单个基因的变异，26.25%(21例)患者携带两个及以上基因的变异。 结论:DUOX2基因突变是中国重庆地区CH患者的遗传因素之一，同时该地区CH致病基因的遗传变异和遗传方式具有一定多样性。WES是CH临床诊断的一个有效辅助手段，对CH患者的早期诊断和及时治疗有重要意义。

目的:探讨骨髓增生异常综合征（MDS）白血病转化（LT）的危险因素。方法:收集2012年1月至2020年12月中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心确诊、具有完整的临床资料且进行LT情况随访的320例初诊的原发性MDS患者，回顾性分析发生LT的MDS患者初诊时临床和分子学特征以及MDS患者发生LT的危险因素。结果:中位随访13.6（0.4~107.3）个月，随访期间共有75例（23.4%）MDS患者发生LT（LT组）。与未发生LT患者（未发生LT组）相比，LT组患者年龄更大（60岁对48岁， P<0.001）、骨髓原始细胞比例更高（7.0%对2.5%， P<0.001）。两组患者中骨髓纤维化（MF-2/3级比例）（13.9%对6.5%， P＝0.046）、WHO分型诊断构成比（ P<0.001）、修订版国际预后积分系统（IPSS-R）分组（ P<0.001）和IPSS-R细胞遗传学分组（ P＝0.001）比较，差异均有统计学意义。初诊时，LT组和未发生LT组患者中位基因突变数目分别为1（1，3）个、1（0，2）个（ P＝0.003）。LT组TP53（ P＝0.034）、DNMT3A（ P＝0.026）、NRAS（ P＝0.027）、NPM1（ P＝0.017）基因突变率显著高于未发生LT组。6例患者初诊和LT时两次二代测序结果比较，LT时患者中位基因突变数目增多[2（0~8）个对0.5（0~4）个]，中位等位基因突变频率（VAF）较初诊时明显增加。多因素Cox分析显示，骨髓原始细胞比例[以<5%为参照，5%~10%的 HR＝4.587，95% CI 2.214~9.504， P<0.001；>10%的 HR＝9.352，95% CI 4.049~21.600， P<0.001]，IPSS-R细胞遗传学分组差和极差（ HR＝2.603，95% CI 1.229~5.511， P＝0.012）、DNMT3A突变（ HR＝4.507，95% CI 1.889~10.753， P＝0.001）、NPM1突变（ HR＝3.341，95% CI 1.164~9.591， P＝0.025）是MDS发生LT的独立危险因素。 结论:骨髓原始细胞比例高、IPSS-R细胞遗传学分组差和极差、DNMT3A突变、NPM1突变是MDS发生LT的独立危险因素。