目的:探讨二代测序(NGS)技术在Lynch综合征相关基因胚系突变检测中的价值。方法:采用免疫组化方法检测2016—2018年在山东省立医院手术切除的肿瘤组织中MutL homolog 1 (MLH1)、PMS1 homolog 2(PMS2)、MutS homolog 2(MSH2)和MutS homolog 6(MSH6) 4种DNA错配修复(MMR)蛋白的表达情况。根据MMR的表达情况和临床资料，选取45例疑似Lynch综合征患者，提取其经显微镜证实无癌累及正常组织的DNA，对MLH1和MSH2等12个基因进行NGS测序分析，应用生物信息学技术分析基因胚系突变位点和意义。采用Sanger测序对10例患者的可疑致病位点进行验证。结果:免疫组化检测显示，45例肿瘤组织标本中，MLH1和PMS2表达缺失22例，MSH2和MSH6表达缺失16例，MMR蛋白表达正常7例。NGS显示，28例结肠癌患者的正常组织样本中，4例有MLH1致病性突变，1例有MLH1疑似致病性突变，2例有MSH2致病性突变，2例有MSH2疑似致病性突变。6例直肠癌、6例胃癌和7例免疫组化检测MMR表达正常结直肠癌患者的正常组织样本中均未见明显MMR基因突变。5例子宫内膜癌患者的的正常组织样本中，MLH1和MSH2致病性突变各1例，MLH1疑似致病性突变1例。此外，NGS还检测到许多其他基因异常和未见报道的基因突变。Sanger测序均检测到与NGS检测结果相同的MLH1和MSH2基因突变位点。结论:高通量NGS技术可以快速、准确、可靠地检测到疑似Lynch综合征患者的异常基因，对消化道等遗传性肿瘤的相关基因检测具有广阔的应用前景。

患者男，61岁，因"腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月"于2017年5月8日就诊。既往体健，吸烟史10年(平均20支/d)，饮酒史8年(平均100 ml/d)，一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示，回盲部占位性病变，肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断：(结肠)黏液腺癌，部分呈印戒细胞癌，侵及肠壁全层。免疫组化染色：癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1, MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性，错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2, MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性，Ki－67指数约为70%，肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。术后病理分期为T3N2aM0 ⅢB期。术后3个月复查肿瘤标志物CEA，在正常范围。6—12月接受奥沙利铂+卡培他滨方案辅助化疗8个周期。末次化疗后3个月(2018年3月6日)常规复查腹部增强CT，见腹主动脉旁增大淋巴结，转移不除外。进一步行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography－computed tomography, PET－CT)检查，示腹腔多发增大淋巴结，代谢异常增高，考虑转移(图1)。患者当时无特殊不适症状，未接受进一步治疗。2018年6月患者开始出现腰腹部疼痛并逐渐加重，伴体重减轻，口服阿片类止痛药物症状缓解。8月21日行腹部增强CT检查，示吻合口周围肠管扩张，腔内积液，并可见气液平面，考虑肠梗阻；腹主动脉旁淋巴结较前明显增大，局部呈肿块样改变，与邻近降主动脉及脊柱分界不清(图2)。对手术标本进行基因检测，结果提示为微卫星高度不稳定(high frequency microsatellite instability, MSI－H)，肿瘤突变负荷为36.67个/Mb，检测到MLH1 K196fs、MSH2 Y757X基因突变，未检测到Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因突变。遗传性肿瘤变异基因检测未见致病性胚系突变。患者入组了恩沃利单抗纳米抗体Ⅰb期临床试验，于9月3日开始接受恩沃利单抗治疗，180 mg(2.5 mg/kg体重)，皮下注射，每周1次。11月21日(治疗后3个月)首次疗效评价达部分缓解(partial remission, PR)。之后恩沃利单抗维持治疗2年，末次用药日期为2020年10月12日，后停药观察，维持PR，截至影像学末次疗效评价日期(2022年7月20日)依然未见复发(图2)，期间未出现明显的免疫治疗相关不良反应。

目的:利用纳米孔测序技术对新型重组H3N2禽流感病毒进行测序鉴定并分析病毒的基因特征。方法:对2021年广州市某农贸市场外环境H3N2禽流感阳性样本进行鸡胚培养，联合病毒全基因组序列靶向扩增和纳米孔测序技术进行病毒高通量测序。通过生物信息学软件，分析病毒基因特点。结果:系统发育进化树显示，该毒株各基因片段均属于欧亚进化分支，宿主来源均为禽源。其HA基因与我国H3N6禽流感病毒亲缘关系较近。NA基因与2017-2020年我国H3N2禽流感病毒亲缘关系较近。PB1基因与2016-2022年我国广西壮族自治区、福建省H5N6禽流感病毒亲缘关系较近，与广州市H5N6禽流感流行株PB1基因亲缘关系较远。其余内部基因片段来源复杂，具有明显的遗传多样性。分子特征显示，该毒株具有典型的低致病性禽流感病毒分子特征，倾向结合禽源受体。生物特性相关重要蛋白位点上，该毒株发生PB2-L89V、PB1-L473V、NP-A184K、M1-N30D/T215A、NS1-P42S/N205S等致病性增强突变。结论:本研究通过纳米孔测序鉴定一株新型重组H3N2禽流感病毒，分析发现该病毒与H5N6禽流感病毒发生了基因重组。目前该病毒跨种传播能力较低，但有必要密切关注H3亚型禽流感病毒的流行和变异。

BRCA1、BRCA2、ATM和MSH等基因的致病性胚系突变(PGAs)与胰腺癌的发生发展密切相关。PGAs的胰腺癌患者主要依靠胚系基因检测协助诊断。BRCA 1、BRCA2、ATM等基因突变的患者对铂类化疗和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂治疗更加敏感，而错配修复(MMR)相关基因突变的患者更能受益于免疫检查点抑制剂。本文对目前主要的PGAs类型和相应的检测及治疗手段进行综述。

遗传性肿瘤易感综合征（inherited cancer susceptibility syndromes，ICSS）是由于患者胚系基因致病性突变导致其一生中具有多种肿瘤易感倾向的一类疾病。随着二代测序技术在肿瘤基因检测中的应用，越来越多的ICSS为人们所认识。由于这类肿瘤具有与相应散发性肿瘤不同的发病机制、临床表现、病理形态、治疗方式、预后和家系管理措施，因而有必要将其识别出来以促进这类肿瘤的精准诊断、精准治疗和精准预防。但在临床工作中，病理医师由于对患者和家系信息了解不足、对ICSS识别和诊断的必要性认识不够等原因，导致部分遗传性肿瘤被当作散发病例进行诊治，家系高危成员也不能得到有效的预防性监测和管理。鉴于此，本文总结了常见ICSS相关肿瘤的遗传学、临床和病理学特征，并对病理医师如何更好地认识ICSS相关肿瘤提出了几点思考，以期提高病理医师对这类肿瘤的警惕性和识别能力，提高ICSS的诊断水平。

本文报道1例少汗性外胚层发育不良先证者，收集先证者、核心家系及对照人员外周血进行全外显子组测序，采用Sanger测序及TA克隆测序验证突变位点。对新发现的外异蛋白A受体（ectodysplasin-A receptor，EDAR）基因突变位点进行致病性分析、家系共分离分析、保守性分析以及构建突变前后EDAR蛋白三维结构。结果显示先证者携带1个新的EDAR基因移码突变c.1093_1094insGCTCAGCTCCACGTACA（p.N365fs*13），碱基插入后阅读框发生改变，导致终止密码子提前至第377位，形成截短的EDAR蛋白。先证者弟弟和父亲与先证者突变一致，先证者母亲正常。对该家系的临床及遗传资料分析显示，EDAR c.1093_1094insGCTCAGCTCCACGTACA（p.N365fs*13）是导致该家系患少汗性外胚层发育不良的主要原因。

目的:报道国内ABCD1基因c.332T>G（p.V111G）新发位点突变家系，探讨其临床特征和分子机制。方法:对2017年5月就诊于郑州大学第一附属医院的1例中年起病患者的临床资料、实验室检查及影像学检查结果进行总结分析，作出临床诊断。通过高通量测序检测该患者的基因突变，并通过Sanger测序验证该患者家族成员中是否存在相同突变。通过蛋白结构预测及致病性分析探讨该突变的致病性。构建肾上腺脑白质营养不良蛋白-绿色荧光蛋白（ALDP-GFP）及ALDP-GFP（V111G）质粒并转染人胚肾293细胞，通过免疫荧光及蛋白免疫印迹分析方法探究该突变的分子机制（在河南省人民医院完成）。结果:先证者为39岁男性，确诊为X-连锁肾上腺脑白质营养不良的肾上腺脊髓神经病型，携带ABCD1基因新的杂合错义突变c.332T>G（p.V111G），其母亲和2个女儿均为携带者。蛋白结构预测及致病性分析结果提示该突变具有致病性。在HEK293细胞系中过表达ALDP-GFP（V111G）可导致ALDP的表达量显著降低并伴有从过氧化物酶体膜向细胞质的异常定位改变，及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和beclin-1的显著下调。结论:c.332T>G（p.V111G）是ABCD1基因的一个新的致病性突变，通过影响自噬导致肾上腺脊髓神经病型的发生。

遗传性乳腺癌是指由乳腺癌易感基因（BRCA）致病性胚系突变所致的恶性肿瘤。目前认为BRCA1/2基因与遗传性乳腺癌发病关系最为密切，突变会使正常功能丧失，基因组出现不稳定，继而致肿瘤发生，尤其对于胚系突变者，不仅乳腺癌患病风险极大增加，卵巢癌和其他癌症的概率也会提高。随着聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现及临床应用，BRCA1/2基因已被作为乳腺癌治疗的新靶点。文章就BRCA1/2基因突变的遗传性乳腺癌的最新研究进行综述。

目的:探讨PALB2基因突变乳腺癌患者的临床特征。方法:回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院2015年7月至2019年7月收治的2 030例女性早期乳腺癌患者资料，患者均来自家族遗传性肿瘤综合征的遗传学研究队列（GIFTS研究，临床试验注册号ChiCTR1900024050）。所有患者进行BRCA1、BRCA2、PALB2等50个遗传性肿瘤相关基因的全部外显子区域的二代测序（NGS）。根据基因检测结果，将患者分为有PALB2基因突变组和无基因突变组。比较两组患者临床病理特征的差异，并与美国国立综合癌症网络（NCCN）基因检测标准进行对比。结果:2 030例乳腺癌患者中，存在致病性胚系突变184例（9.06%），其中有PALB2基因突变22例（1.08%），无基因突变1 666例（82.07%）。PALB2基因突变组发病年龄早于无基因突变组[（39±7）岁比（43±9）岁， t＝-2.40， P＝0.016]，PALB2基因突变组早发型乳腺癌（年龄<35岁）患者比例高于无基因突变组[31.82%（7/22）比14.83%（247/1 666）， χ2＝4.90， P＝0.036]。PALB2基因突变组胰腺癌家族史患者比例高于无基因突变组[9.09%（2/22）比1.44%（24/1 666）， χ2＝8.38， P＝0.044]，组织学分级2级患者比例高于无基因突变组[85.00%（17/20）比61.25%（811/1 324）， χ2＝4.70， P＝0.036]，激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者比例高于无基因突变组[86.36%（19/22）比63.53%（1 040/1 637）， χ2＝4.90， P＝0.026]，HR阳性HER2阳性患者比例低于无基因突变组[0（0）比16.62%（272/1 637）， P＝0.037]。PALB2基因突变组22例中，18例（81.82%）符合NCCN推荐的遗传性乳腺癌基因检测标准；无基因突变组1 666例中，1 166例（69.99%）符合NCCN推荐的遗传性乳腺癌基因检测标准，差异无统计学意义（ χ2＝1.45， P＝0.347）。 结论:我国PALB2基因相关性乳腺癌患者的临床特征和遗传学病因具有一定特殊性，临床上尚需更为准确的遗传性乳腺癌筛选手段。

LMNA基因编码的核纤层蛋白A/C是核膜的组成成分。该基因的致病性突变可导致家族性扩张型心肌病，遗传方式为常染色体显性遗传；LMNA突变引起的家族性扩张型心肌病常累及心脏传导系统，表现为多种心律失常，包括窦房结功能障碍、心房颤动、房室传导阻滞、室性心动过速和心室颤动，最终出现心室扩张和心力衰竭，猝死风险高。该文报道1例家族性扩张型心肌病女性患者，基因检测示LMNA c.1489-1G>C突变，通过应用胚胎植入前遗传学检测筛选出不携带致病基因的囊胚进行胚胎移植，成功妊娠并生育健康后代。