目的 采用网络药理学、分子对接、代谢组学及实验验证探讨葛根汤对缺氧状态下癫痫发作的影响.方法 运用网络药理学筛选葛根汤、癫痫、脑缺氧的核心靶点,分子对接验证配体与受体之间的关联度,再采用动物实验验证.用氯化锂-毛果芸香碱法建立癫痫模型,结扎单侧颈总动脉并放置在氧气含量为 10%～15%的密闭箱中复制缺氧模型.60 只大鼠随机分为空白组、模型组、阳性药苯妥英钠(26 g·kg-1)组及葛根汤高、中、低(10.62、5.31、2.655 g·kg-1)剂量组.治疗结束统计各组大鼠癫痫发作次数,评估大鼠神经功能恢复及癫痫发作情况;HE染色观测各组大鼠海马CA1 区形态学改变;免疫组化法检测白细胞介素 6(IL-6)和白细胞介素 17(IL-17)的表达;靶向代谢组学检测分析大脑神经递质的改变.结果 网络药理学共获得葛根汤有效成分128 个,靶点 228 个;使用STRING构建药物-疾病蛋白互作(PPI)网络图,结果显示IL-6、STAT3、AKT1 为核心靶标;GO富集在生物过程(Biological Process,BP)涉及对外来刺激的反应、氧水平、缺氧和活性氧的代谢过程的反应等.细胞组分(Cell Component,CC)方面主要对细胞膜、蛋白激酶复合物等有影响;分子功能方面(Molecular Function,MF)对泛素蛋白和泛素样蛋白连接酶结合等影响较大.KEGG分析显示葛根汤治疗脑部缺氧诱发癫痫的关键通路主要涉及脂质与动脉粥样信号通路、IL-17 信号通路、Th-17 信号通路等.实验验证结果发现,葛根汤治疗组大鼠的癫痫发作次数较模型组明显下降(P＜0.01),大鼠海马区细胞形态结构均有不同程度改善,细胞空泡现象减少.各治疗组IL-17A、IL-6 表达较模型组降低,其中葛根汤中剂量组的差异具有统计学意义(P＜0.01,P＜0.05).脑部代谢组学检测,与模型组比较,葛根汤高剂量组单胺类神经递质 5-羟基色氨酸(5-HTP)、去甲肾上腺素(NE)升高,色氨酸代谢产物犬尿氨酸(Kyn)降低.结论 葛根汤可以降低癫痫大鼠缺氧状态下炎症因子IL-6、IL-17A水平,通过改善缺氧诱导的炎性反应,减少癫痫发作;升高单胺类神经递质 5-HTP、NE含量,抑制癫痫发作;降低色氨酸代谢产物Kyn含量,减轻色氨酸代谢通路毒素,减少癫痫发作.

急性肝损伤是指各种原因引起的肝脏功能的急性异常，持续的肝损伤容易引发急性肝衰竭。以往的研究已证实急性肝损伤后肠道菌群的失衡和易位与该病的发生、发展密切相关。肠道益生菌的减少及炎症状态下辅助性T细胞(helper T cell，Th)17分泌白细胞介素(interleukin，IL)-17功能活跃，参与了疾病病情的加重进程，此时补充肠道益生菌有可能通过调节色氨酸(tryptophan，Trp)-犬尿酸(kynurenine，KYN)代谢通路，进而影响表达于肠黏膜免疫细胞的芳香烃受体(aromatic hydrocarbon receptor，AHR)的激活过程。AHR作为连接肠道菌群与肠道免疫的关键点参与了肠黏膜免疫屏障功能的调节。活化的AHR通过对调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的诱导对Th17细胞的功能产生影响，使肠道益生菌实现对肠道免疫屏障的保护作用，现就肠道益生菌对急性肝损伤患者肠道免疫功能的潜在调节机制进行概述。

目的:探讨首次发病精神分裂症患者犬尿氨酸代谢通路异常及其与血糖-胰岛素水平的关系。方法:纳入160例首次发病精神分裂症患者（患者组）和122名年龄、性别、受教育程度与之相匹配的健康对照者（对照组）。采用液相色谱-串联质谱法测定血清中色氨酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、喹啉酸的水平，同时测定所有受试者的空腹血浆葡萄糖及空腹血浆胰岛素水平，采用独立样本 t检验或Mann Whitney U检验进行组间比较；采用双变量相关、偏相关分析空腹血浆葡萄糖-胰岛素代谢指标与犬尿氨酸代谢物之间的关系。 结果:与对照组相比，患者组空腹血浆葡萄糖水平升高［5.5（4.8，6.4）mmol/L与5.1（4.8，5.4）mmol/L， Z=-3.93， P<0.01］，空腹血浆胰岛素水平下降［（6.2±2.9）pmol/L与（7.2±4.0）pmol/L， t=-2.45， P=0.015］；患者组色氨酸［11 449.5（10 053.5，12 828.5）nmol/L与 16 780.0（13 735.0，18 997.5）nmol/L， Z=-10.69， P<0.01］，犬尿氨酸［252.2（208.7，307.4）nmol/L与637.8（355.5，827.4）nmol/L， Z=-11.02， P<0.01］，犬尿喹啉酸［5.0（3.7，6.9）nmol/L与11.0（8.5，14.3）nmol/L， Z=-11.48， P<0.01］和喹啉酸［39.7（31.0，47.3）nmol/L与53.2（44.7，68.6）nmol/L，Z=-8.29， P<0.01］水平均显著低于对照组。相关分析显示首次发病精神分裂症患者胰岛素水平与犬尿喹啉酸水平呈正相关（ r=0.46， P<0.01）。 结论:精神分裂症患者犬尿氨酸代谢通路水平降低，并可能与高胰岛素-葡萄糖代谢风险相关。

早泄是一种常见的男性性功能障碍,它严重影响着男性的生活质量以及伴侣关系,可能会造成严重的个人后果,如痛苦、焦虑、紧张等.继发性早泄患者在早泄患者中的占比不低,且更有可能寻求或计划寻求治疗.现有研究表明,5-羟色胺的合成与早泄的发生有重要关系.而作为色氨酸代谢途径之一的犬尿氨酸途径可能也与早泄的发生有关,而目前对于这条通路与早泄之间关系的研究很少,本文主要就犬尿氨酸通路与继发性早泄的关系进行综述.

目的:研究肠激安方是否能通过干预色氨酸代谢及其下游NMDAR1/ERK/BDNF信号通路治疗腹泻型肠易激综合征.方法:24只SD雄性大鼠随机数字表法分成正常组、模型组、肠激安方组(16.74g·kg-1)、匹维溴铵组(18mg·kg-1),每组6只.采用三因素法建立腹泻型肠易激综合征大鼠模型,造模成功后连续灌胃给药2周,每天1次,最后处死大鼠取材.通过烘干法测定大鼠粪便含水率、腹壁撤退反射评估大鼠内脏敏感性、测定糖水偏好及HE染色进行模型评价.采用LC-MS测定大鼠血浆色氨酸代谢产物含量,q-PCR法检测NMDAR1、CREB1、BDNF mRNA表达,Western blot法检测IDO1、NMDAR1、ERK1/2、pERK、CREB1、BDNF蛋白表达,免疫荧光检测IDO1的表达,ELISA测定IFN-γ的表达.结果:与模型组比较,肠激安方组和匹维溴铵组大鼠粪便含水率、AWR评分降低,糖水偏好值增加(P＜0.05);血浆中TRP、KA含量增加,Kyn、QA含量减少,IFN-γ表达降低(P＜0.05);结肠中 IDO1、NMDAR1、pERK、CREB1、BDNFmRNA和蛋白表达降低(P＜0.05).结论:肠激安方可改善腹泻型肠易激综合征模型大鼠疼痛、腹泻症状,其机制与调节色氨酸-犬尿氨酸代谢,抑制IDO1酶的表达,调控NMDAR1/ERK/BDNF信号通路有关.

背景 精神分裂症是一种常见的重性精神障碍,其发病机制复杂,目前关于精神分裂症外周血清和尿液犬尿氨酸(KYN)代谢物相关性的研究有限.目的 分析精神分裂症患者外周血清和尿液色氨酸(TRP)-KYN代谢物与白细胞介素-6(IL-6)的浓度以及血清与尿液KYN代谢物的相关性以及代谢物水平与临床症状的相关性,以期为探索精神分裂症的潜在生物标志物提供参考.方法 纳入2021年12月—2022年12月在杭州市第七人民医院住院治疗或门诊就诊的、符合《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》(DSM-5)精神分裂症诊断标准的38例患者为研究对象,同期在杭州市社区招募健康对照组共26例.采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定患者的精神病性症状,采用超高效液相色谱串联三重四极杆质谱技术检测所有受试者血清和尿液TRP、KYN、犬尿喹啉酸(KYNA)、喹啉酸(QUIN)、吡啶甲酸(PIC)、黄尿酸和5-羟色胺(5-HT)水平,采用酶联免疫分析检测血清和尿液IL-6水平.采用Pearson相关分析考查精神分裂症患者血清与尿液TRP-KYN代谢物之间的相关性以及代谢物水平与临床症状的相关性.结果 精神分裂症患者血清IL-6水平高于健康对照组,差异有统计学意义(U=798.500,P<0.01).精神分裂症患者尿液PIC水平低于健康对照组,差异有统计学意义(U=253.000,P=0.013).精神分裂症患者血清KYN水平与尿液QUIN/KYNA、QUIN/PIC均呈正相关(r=0.562、0.438,P均<0.05).精神分裂症患者血清5-HT/KYN与PANSS总评分和阴性症状分量表评分均呈正相关(r=0.458、0.455,P均<0.01).结论 精神分裂症患者血清TRP-KYN代谢物水平与尿液中神经毒性代谢物比值有关,并与阴性症状严重程度呈正相关.

基于血清代谢组学探讨六君子汤治疗 4-硝基喹啉-N-氧化物(4-nitroquinoline-N-oxide,4NQO)诱导食管癌模型小鼠的作用机制.选取 35～45 日龄小鼠 100 只,随机分为空白组、模型组、六君子汤低浓度组、六君子汤中浓度组、六君子汤高浓度组.除空白组外,其余小鼠自由饮用 100 μg·mL-1 的 4NQO溶液 16 周,构建食管癌小鼠模型.六君子汤低、中、高浓度组分别用药物质量分数为 18.2、36.4、54.6 g·kg-1的定制饲料喂养,称量各组小鼠体质量和脏器质量计算脏器指数;采用苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察各组小鼠食管组织病理改变;超高效液相色谱-串联质谱(ultra performance liquid chroma-tography-mass spectrometry,UPLC-MS/MS)进行小鼠血清样本的代谢物采集,筛选潜在生物标志物及分析相关代谢通路.结果显示,模型组小鼠脾脏、胃脏器指数明显降低,肺、食管、肾的脏器指数明显升高,与模型组相比,六君子汤各浓度脏器指数无明显变化;HE结果显示,六君子汤能改善小鼠食管癌细胞浸润性生长及癌变情况;血清代谢组学分析筛选出 9 种六君子汤干预食管癌小鼠的潜在生物标志物,分别为尿刊酸(urocanic acid,UCA)、1-油酰甘油磷酸丝氨酸(1-oleoylglycerophosphoserine)、11-脱氧前列腺素E1(11-deoxy prostaglandin E1)、多肽链Leu-Glu-Lys-Glu、(±)4-羟基-5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸[(±)4-HDHA]、脲基琥珀酸(ureidosuccinic acid)、泛酸[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid]、犬尿酸(kynurenic acid)和双环前列腺素E2(bicyclo prostaglandin E2),涉及的通路包括组氨酸、嘧啶、丙氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、泛酸和色氨酸代谢及辅酶a生物合成等.六君子汤对 4NQO诱导的食管癌模型小鼠发挥治疗作用,其作用机制可能与调节小鼠体内氨基酸代谢、炎症反应和免疫功能有关.

目的 研究蒙药苏格木勒-4对失眠大鼠的代谢影响,初步探讨其改善失眠的可能机制.方法 采用夹尾刺激和腹腔注射对氯苯丙氨酸溶液复合造模法建立慢性应激失眠大鼠模型.将24只雄性大鼠随机分为正常组、模型组、地西泮组(阳性对照,0.92 mg/kg)和苏格木勒-4组(5.2 g/kg),每组6只.从夹尾刺激第7天开始,苏格木勒-4组、地西泮组大鼠开始灌胃给药,正常组、模型组大鼠灌胃等体积蒸馏水,每天灌胃1次,连续14 d.利用水迷宫实验测试大鼠的学习和记忆能力,利用无创睡眠活动监测系统对大鼠24 h睡眠时间进行监测.采用超高效液相色谱串联质谱技术对大鼠血清和海马组织进行代谢组学研究.使用多元统计分析方法对各组大鼠血清和海马组织中差异代谢物进行分析,筛选各组间的差异代谢物以及代谢通路.结果 与正常组比较,模型组大鼠的逃避潜伏期显著延长、穿越平台次数显著减少、平均24 h睡眠时间百分比显著降低(P＜0.05).与模型组比较,地西泮组和苏格木勒-4组大鼠上述指标水平均显著改善(P＜0.05).代谢组学研究发现,大鼠血清和海马组织中共鉴定出5-羟基吲哚乙酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、5-羟色胺、硫酸苯酚、1-羧基乙基酪氨酸、3-(4-羟基苯基)乳酸、N-乙酰基酪氨酸、酪氨酸共9个差异代谢物,主要涉及色氨酸和酪氨酸2条代谢通路.结论 苏格木勒-4可以改善失眠大鼠睡眠时间和行为学表现,其机制可能与调节色氨酸、酪氨酸等氨基酸代谢途径有关.

除了根治性手术、放化疗外，免疫治疗成为近年来结直肠癌（CRC）治疗的热门研究领域。随着对免疫微环境的深入研究和分子生物学技术的发展，程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂nivolumab和pembrolizumab已被批准用于微卫星不稳定（MSI）的CRC患者。PD-1抑制剂通过阻断PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）通路来阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）作为一种将色氨酸分解为犬尿氨酸的酶，其本身以及下游代谢产物都在免疫微环境中起着重要作用。IDO和PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。本文探讨了肿瘤免疫逃逸中IDO与PD-1/PD-L1的联系以及免疫检查点和错配修复基因的相互关系。同时，微卫星状态与PD-1/PD-L1和IDO表达之间的关系仍需进一步研究和验证，从而有助于指导肿瘤免疫治疗，提高患者生存质量，延长预期寿命。

目的 研究左归降糖解郁方通过调节引哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenasel,IDO)信号抑制糖尿病并发抑郁症大鼠海马N-甲基D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartatereceptor,NR)过激致海马突触损伤的作用机制.方法 建立糖尿病并发抑郁症大鼠模型,并随机分为空白组、模型组、IDO抑制剂(3mg/kg)组、左归降糖解郁方(20.52g/kg)组和阳性对照(二甲双胍0.18g/kg+氟西汀1.8mg/kg)组.各组大鼠ig给药28d后,采用旷场实验、强迫游泳实验和Morris水迷宫检测大鼠抑郁样行为和记忆认知功能;采用Western blotting和qRT-PCR检测海马IDO蛋白和基因表达;采用ELISA试剂盒检测血清和海马中γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)、CC族趋化因子配体2(CC chemokineligand2,CCL2)、色氨酸、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸(kynurenine acid,KA)、喹啉酸、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-a(tumornecrosis factor-α,TNF-α)和IL-6水平;采用免疫荧光法检测海马中离子钙接头蛋白-1(ionized calcium binding adaptor molecule-1,Iba-1)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、突触素(synaptophysin,Syn)、突触后致密蛋白-95(post synaptic density protein-95,PSD-95)的表达;采用 Western blotting 检测海马中腺苷 A1R 受体(adenosine Al receptor,A1R)、腺苷 A2AR 受体(adenosine A2A receptor,A2AR)、腺苷 A3R 受体(adenosine A3 receptor,A3R)、N-甲基 D-天冬氨酸受体 2A(N-methyl D-aspartate receptor 2A,NR2A)、N-甲基 D-天冬氨酸受体 2B(N-methyl D-aspartate receptor 2B,NR2B)和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)蛋白表达;采用苏木素-伊红染色、Nissl染色和TUNEL法检测海马病理损伤及凋亡情况.结果 左归降糖解郁方能显著降低模型大鼠血糖水平(P＜0.01),并改善抑郁样行为,表现为旷场实验总距离和中心时间显著增加(P＜0.01)、强迫游泳不动时间显著缩短(P＜0.01)、Morris水迷宫实验定位巡航时间显著降低(P＜0.05)和空间探索时间显著增加(P＜0.01).左归降糖解郁方组和IDO抑制剂均能通过显著下调IDO蛋白和基因表达(P＜0.001),并不同程度降低IFN-γ、CCL2、犬尿氨酸、喹啉酸水平(P＜0.05、0.01),逆转色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱;同时显著抑制Iba-1、GFAP表达(P＜0.05、0.01),并降低IL-1β、TNF-a、IL-6水平(P＜0.05、0.01),抑制体内炎症水平;进而降低A2AR、NR2A、NR2B蛋白表达(P＜0.05、0.01),增加A1R、A3R蛋白表达(P＜0.05),改善NR过度激活;最终提高Syn、PSD-95、BDNF表达(P＜0.05),显著改善海马病理损伤及降低神经元凋亡(P＜0.05、0.01),对海马突触损伤和神经元产生保护作用.结论 左归降糖解郁方通过抑制IDO水平,调节糖尿病并发抑郁症大鼠海马色氨酸-犬尿氨酸代谢通路,从而改善NR过激致海马突触损伤,发挥抗抑郁作用.