目的:为苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者筛选新的治疗药物。方法:2019年10月至2020年10月，南京医科大学附属妇产医院医学遗传中心应用计算机针对苯丙氨酸羟化酶和药物空间结构结合力特点进行虚拟药物筛选，从美国食品药品监督管理局（FDA）药物库（包含2 697种原料药）中共筛选出10种候选老药；运用真核表达系统在分子水平上检测药物对苯丙氨酸羟化酶活性的影响，并筛选药物敏感突变体。结果:10种候选老药中，盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮分别可增加23%［ t=18.21， P<0.001，与苯丙氨酸羟化酶非药处理组（即反应体系中只加入溶剂，不加药物）相比］、21%（ t=3.44， P<0.05，与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比）、31%（ t=19.57， P<0.001，与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比）的苯丙氨酸羟化酶酶活，其余老药对酶活性影响较弱甚至抑制。p.D101N突变体可被利司培酮激活25%（ t=15.86， P<0.001，与p.D101N突变体非药处理组相比）。 结论:盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮可作为苯丙氨酸羟化酶缺乏症的潜在治疗药物，且p.D101N突变体可作为药物敏感突变位点。

目的:评价不同非药物干预方法对脑卒中后认知障碍（PSCI）患者认知功能及日常生活活动能力的影响。方法:基于Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方及维普数据库，检索建库至2021年12月31日公开发表的PSCI患者康复治疗的随机对照研究，并进行文献筛选、资料提取、质量评价和数据分析。结果:纳入的26项研究涉及12种干预方法和2 007例PSCI患者，网状Meta分析结果显示，相比常规康复训练和/或常规康复护理，认知训练（ SMD=-1.30，95% CI -2.09~-0.52）、重复经颅磁刺激（ SMD=-1.67，95% CI -2.54~-0.81； SMD=-2.34，95% CI -3.71~-0.97）、重复经颅磁刺激联合认知训练（ SMD=-1.56，95% CI -2.76~-0.36； SMD=-2.23，95% CI -3.39~-1.07）、针刺联合认知训练（ SMD=-2.31，95% CI -3.51~-1.12； SMD=-2.98，95% CI -4.13~-1.84）、虚拟现实技术（ SMD=-1.01，95% CI -1.98~-0.04； SMD=-1.68，95% CI -2.98~-0.38）、计算机辅助认知训练联合认知训练（ SMD=-2.50，95% CI -4.35~-0.65； SMD=-3.17，95% CI -4.99~-1.35）、音乐疗法（ SMD=-1.47，95% CI -2.61~-0.33）、音乐疗法联合认知训练（ SMD=-2.35，95% CI -4.04~-0.67）、工娱疗法（ SMD=-2.11，95% CI -3.93~-0.30）、引导想象训练（ SMD=-2.48，95% CI -4.00~-0.96）在改善PSCI患者认知功能方面差异均有统计学意义（均 P<0.05）；工娱疗法（ SMD=-3.57，95% CI -6.09~-1.04； SMD=-3.70，95% CI -7.22~-0.18）在改善PSCI患者日常生活活动能力方面差异有统计学意义（ P<0.05）。根据累积排序概率图下面积排序结果，针刺联合认知训练（89.2%）和工娱疗法（85.1%）分别在改善认知功能和日常生活活动能力方面居首位。 结论:针刺联合认知训练、工娱疗法分别对改善PSCI患者认知功能、日常生活活动能力效果最佳，但考虑纳入原始文献质量不高，尚需要更多大样本、高质量随机对照研究来进一步验证。

目的:通过高通量筛选获得针对革兰阴性杆菌BamA外膜蛋白的小分子抗菌药物。方法:6株鲍曼不动杆菌临床菌株于2022年1—12月分离自中南大学湘雅三医院住院患者。基于分子对接试验，利用sybyl-X2.1软件对Chemdiv化合物数据库中的小分子化合物进行高通量虚拟筛选；对高通量筛选打分排名靠前的150个小分子进行体外生物学试验筛选，选取具有最佳抗菌活性的前4个小分子进行深入的分子对接分析，并选取对接分数最高的小分子8308-0401进行后续试验；通过棋盘稀释试验检测8308-0401与利福平的联用抗菌效果；最后，通过等离子表面共振试验检测8308-0401与靶蛋白BamA的亲合力。结果:通过高通量虚拟筛选，发现了排名靠前的150个小分子的对接打分平均为5.63；通过体外生物学试验，发现了小分子8308-0401、8365-1335、C066-2507和L582-0346具有较强的抗菌活性；其中，8308-0401具有最高的分子对接分数，且与利福平联用对鲍曼不动杆菌标准菌株和临床菌株均具有协同抗菌活性；8308-0401与靶蛋白BamA具有较强的亲合力，其结合常数为182 μmol/L。结论:小分子8308-0401可靶向革兰阴性杆菌BamA外膜蛋白而发挥抗菌活性。

小类泛素修饰因子特异性蛋白酶（SENPs）调控的小类泛素化修饰在放射敏感性的调节过程中具有重要作用，抑制SENPs会导致肿瘤细胞的放射敏感性升高。据报道，SENPs通过参与DNA损伤修复、改变细胞周期分布和调控信号通路等机制调控肿瘤细胞的放射敏感性。目前，以SENP1为主的SENPs抑制剂主要分为短发卡RNA类、肽类和拟肽类、合成小分子类、虚拟筛选类和天然产物来源类。SENPs抑制剂或可作为新型的放射增敏药物，有待进一步开发和优化。笔者总结了SENPs调控肿瘤放射敏感性的机制及其抑制剂的研究进展，旨在为后续开发SENPs抑制剂作为放射增敏药物奠定理论基础。

目的 采用网状meta分析的方法评价基于非药物疗法的多种干预措施治疗脑卒中后认知障碍的有效性和安全性.方法 系统检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、MEDLINE,中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库中有关不同治疗措施对于脑卒中后认知障碍患者治疗效果的随机对照试验,检索时间建库至2023年10月.按照文献纳入、排除标准进行筛选、质量评估和信息提取,采用Stata 17.0和RevMan 5.4进行数据分析及制图.结果 本研究纳入了 42项随机对照试验,共涉及2 965例卒中后认知障碍患者和5种非药物疗法.网状meta分析结果显示,在简易智能状态检查量表评分方面:针灸[标准化均数差(SMD)=1.02,95％CI:0.52～1.53]、经颅磁刺激(SMD=1.03,95％CI:0.43～1.63)、经颅直流电刺激(SMD=0.79,95％CI:0.18～1.39)、计算机辅助认知训练(SMD=0.69,95％CI:0.23～1.16)与常规护理措施比较,差异有统计学意义(P＜0.05).根据累积排序概率曲线下面积(SUCRA)值排序结果显示,针灸成为最佳非药物治疗措施的可能性最大(SUCRA=76.9).在蒙特利尔认知评分方面:经颅磁刺激(SMD=2.10,95％CI:1.15～3.05)、经颅直流电刺激(SMD=1.30,95％CI:0.01～2.59)与常规护理措施比较,差异有统计学意义(P＜0.05).根据SUCRA值由高到低排序为:重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、针灸、计算机辅助认知训练、虚拟现实技术、常规护理.在日常生活能力评分方面:针灸(SMD=1.44,95％CI:0.86～2.03)、经颅直流电刺激(SMD=1.32,95％CI:0.58～2.06)、经颅磁刺激(SMD=0.86,95％CI:0.32～1.40)与常规护理措施比较,差异有统计学意义(P＜0.05).针灸(SMD=1.46,95％CI:0.41～2.52)、经颅直流电刺激(SMD=1.34,95％CI:0.11～2.57)与虚拟现实技术比较,差异有统计学意义(P＜0.05).SUCRA排序结果显示,针灸(SUCRA=83.3)成为最佳治疗措施的可能性最大.结论 目前研究表明,针灸和经颅磁刺激在改善卒中后认知障碍患者认知功能及日常生活能力方面效果更好.在未来的研究中,应重视非药物治疗对脑卒中后认知功能的改善,并根据患者病情特点选择合适的干预措施.

目的 利用虚拟筛选技术筛选出可抑制新冠病毒变异体XBB.1.5 S 蛋白受体结合区域(RBD 蛋白)与血管紧张素转化酶 2(ACE2)结合的小分子抑制剂,从而阻断新冠病毒对宿主的识别.方法 在 Mcule 小分子数据库中下载 486 387 个配体小分子.使用 Jarvis-Patrick 聚类后采用 AutoDock Vina 软件进行基于质心的分子对接.结果 确定了 XBB.1.5 RBD 蛋白与 ACE2 相互作用的关键氨基酸残基,深入分析了 5 个候选物小分子与 XBB.1.5 RBD 蛋白的结合模式,化合物 1 与 XBB.1.5 RBD 蛋白的TYR489 和 SER490 残基形成 π-π 堆积和氢键相互作用;化合物 2 与 TYR449、SER494 和 TYR501 通过氢键和π-π 堆积结合;化合物 3 主要与 TYR451 形成氢键;化合物 4 与 TYR427 通过 π-π 堆积结合;化合物 5 则与ARG381、GLN387 和 ASN395 残基形成 π-阳离子堆积和氢键.上述相互作用均干扰了 XBB.1.5 RBD 与 ACE2 的结合,起到抑制作用.通过 ADMET 模拟分析,预测了候选化合物的生物利用度、遗传毒性和致癌性,最终得到了潜在的抑制剂分子.结论 从数据库中筛选出潜在的新型冠状病毒变异体XBB.1.5 RBD 蛋白的小分子结构,进而阻断 S 蛋白与ACE2 之间的结合,为抗新型冠状病毒药物研究及处方筛选提供参考.

采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础.初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律.如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO2分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO2分子.通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.750 00,特异性=0.555 56,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90％,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物.

目的 利用网络药理学和分子信息对接技术,探讨膝痛康治疗骨关节炎(OA)的主要功能成分及其潜在功能机制,虚拟检测改善OA病变的活性物质.方法 借助TCMSP、Swiss Target Prediction数据库筛选膝痛康的活性成分和靶点.使用Drugbank、GeneCards、OMIM等数据库筛选OA的疾病靶点.利用R4.2.1得到膝痛康治疗OA病变的潜在功能靶点,在Cytoscape 3.9.0中构建中药-活性成分-作用靶点-疾病网络图.通过STRING数据库查找膝痛康治疗OA的间接靶点.借助R4.2.1进行GO分析富集和KEGG通路分析并绘制气泡图谱.利用Autodocktools 1.5.6、SYBYL-X 2.0和MOE 2019.1.2等软件进行分子对接研究.结果 膝痛康治疗OA的潜在功能靶点有150个,主要包括肿瘤通道、脂质和动脉粥样硬化通道等重要信号通路.分子对接结果表明,膝痛康活性成分与OA蛋白受体的结合能较高.结论 膝痛康治疗OA通过多成分、多靶点产生药物效果,为膝痛康治疗OA提供有效理论依据.

中医五运六气气化理论认为先天气化体质是决定后天疾病发病特征的关键因素.既往研究表明,五运六气气化体质(以下简称体质)特征与多种肿瘤的发生发展密切相关,基于中医五运六气气化理论的肿瘤分型可反映肿瘤人群的预后风险.五运六气气化理论具有较高的应用于指导肿瘤精准医疗策略构建的潜力,然而目前尚未有学者对五运六气气化理论指导肿瘤分子分型与精准医疗策略构建进行研究.为揭示不同体质肿瘤人群的生物学特征差异,筛选适用于各体质人群的潜在抗肿瘤药物,助力构建源自中医原创思维的肿瘤中西医协同精准医疗策略.该研究从UCSC Xena获得了泛癌Bulk RNA-Seq数据,从英国生物库获得了GWAS队列数据,从eQTLGen和GTEx V8 获得了cis-eQTLs数据.研究基于泛癌Bulk RNA-Seq,利用机器学习法筛选各体质人群的特征表达基因,利用生物信息学手段探索各体质人群的生物学特征差异,利用孟德尔随机化进行药物靶点筛选,通过分子对接筛选适用于各体质人群的潜在抗肿瘤中药单体,并预测中药单体成药性.结果显示,泛癌队列中不同体质人群在无进展间隔期、生物学功能、免疫细胞丰度、肿瘤药物敏感性、免疫疗法响应程度等方面存在显著差异,提示五运六气气化理论可应用于指导肿瘤分子分型与肿瘤精准医疗策略制定.泛癌队列中不同体质人群的生物学功能特征,一定程度上诠释了五运六气气化理论等中医理论的生物学内涵,并为中医肿瘤临床治疗提供新思路.DMKN等5 个特征基因被作为虚拟药物筛选受体,通过分子对接与类药性预测后筛选得到 17-beta-estradiol、serotonine、trans-resveratrol、leinoleic acid等潜在抗肿瘤药物.以转录组测序为代表的组学技术将是揭示中医理论科学内涵的有力工具.在各类肿瘤人群中阐释不同体质的多组学特征,是五运六气气化理论应用于肿瘤分子分型与肿瘤精准医疗策略制定的基础.

目的 总结虚拟现实技术用于缓和医疗的基本内容,分析其应用效果和现存问题,为进一步规范和优化虚拟现实技术的应用提供依据.方法 系统检索PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库中的相关研究.检索时间为建库至2023年2月18日,由2名研究人员独立筛选并提取资料.结果 共纳入16篇文献.虚拟现实技术干预主要内容要素为个性化视频课程、自然风景视频、特制生命回顾课程的沉浸式和非沉浸式体验,干预的有效性和可行性已得到初步证实.结论 虚拟现实技术在缓和医疗中的应用处于起步阶段,具有使用前景.未来仍需要开展大样本、高质量的随机对照试验来验证虚拟现实技术在缓和医疗中的应用效果,为制定最佳虚拟现实技术干预方案提供循证依据.