随着生物学信息技术的不断发展，分子诊断越来越多地被应用于临床实践与治疗。儿童炎症性肠病(IBD)是感染、免疫、环境等因素作用于特定遗传背景下引起的慢性肠道炎症。儿童IBD，尤其是早发、极早发IBD的发病与单基因缺陷关系更为密切。在临床工作中早期识别这类患儿，及时完善基因检测，不仅可以明确基因缺陷类型，而且可以揭示其炎症信号传导通路，为治疗方案选择提供理论依据。同时IBD治疗药物相关的药物遗传学直接影响机体对药物的应答率，从而影响临床缓解及肠黏膜修复，因此尽快了解与揭示亚裔人口的自身药物免疫原性，对减少不必要的医疗资源浪费、减少患儿在诱导缓解及维持缓解期不必要的药物不良反应、减少并发症及复发十分重要。总之，分子诊断在儿童IBD诊治中的意义不仅仅限于病因诊断，对治疗方法及药物选择也有指导意义。

目的:验证国际华法林药物基因学联盟(IWPC)模型的准确性，明确基因多态性和临床因素对汉族75岁及以上老年人华法林稳态剂量的影响，并建立药物基因学指导下的汉族75岁及以上老年人华法林剂量预测模型。方法:将服用华法林抗凝治疗的汉族心房颤动患者分为75岁及以上(164例)和75岁以下(380例)两组，将整体人群和两个年龄组人群数据分别代入IWPC预测模型进行准确性验证。记录164例75岁及以上老年人的人口统计学和临床特征，采用聚合酶链反应等方法检测并扩增CYP2C9和VKORC1-G1639A基因型，通过逐步多元线性回归方法得到新的汉族75岁及以上老年人药物遗传学华法林稳态剂量模型，并与IWPC模型进行准确性比较。结果:IWPC华法林稳态剂量预测模型在全部人群中验证准确度为35.47%，75岁以下的准确率为33.75%，而75岁及以上的预测准确率仅28.70%。在164例75岁及以上老年患者中，CYP2C9基因多态性共检测到*1/*1、*1/*3、*1/*2这3种基因型，其中CYP2C9*1/*1基因型最常见，基因型频率87.80%(144/164)，其次为CYP2C9*1/*3型11.59%(19/164)。VKORC1基因多态性检测到GG、GA、AA 3种基因型，其中AA基因型最常见占82.32%(135/164)，GG基因型仅占1.83%(3/164)。基因型为CYP2C9 *1/*1的患者华法林稳态剂量明显高于突变型*1/*3和*1/*2[(3.18±0.86)mg/d比(2.27±0.51)mg/d]，而VKORC1 AA纯合突变基因型患者所需的华法林稳态剂量明显低于基因型GA和GG患者[(2.96±0.66)mg/d比(3.59±1.43)mg/d]( t＝5.637、－2.092，均 P<0.05)。携带CYP2C9(*1*2、*1*3)与VKORC1(GA、GG)基因型组合的患者华法林稳态剂量(2.00±0.63)mg/d，明显低于携带其他基因型组合的患者( P<0.05)。通过多元线性回归分析，我们建立了一个新的包含身高、肌酐、联用胺碘酮、CYP2C9及VKORC1基因型的汉族75岁及以上老年人华法林用药模型，预测准确度为56.0%，该模型可以解释56.0%的个体变异，高于IWPC模型的45.8%准确度( P<0.05)。 结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性对汉族75岁及以上老年人华法林稳态剂量产生了显著影响，将药物基因学和临床因素结合在一起可以更好地指导汉族75岁及以上老年人的华法林用药。

精神分裂症的临床治疗以抗精神病药全程治疗为主，遗传因素显著影响药物疗效和不良反应的个体差异。随着分子遗传学研究进展，药物遗传学在精神分裂症精准医疗中将发挥日益重要的作用。

目的 分析北京地区汉族儿童华法林药物基因多态性的分布特点.方法 收集2019年3月至2023年3月在首都儿科研究所附属儿童医院心血管内科住院患儿VKORC1 rs9923231、CYP2C9 rs1799853*2、CYP2C9 rs1057910*3、CYP4F2 rs2108622、APOE rs429358、APOE rs7412、ABCB1 rs1045642、EPHX1 rs1051740、EPHX1 rs2234922共6个基因9个华法林药物基因位点信息,并与国内外文献已报道人群数据进行比较.结果 北京地区汉族儿童APOE rs429358突变基因型频率男性(19.8%)高于女性(13.5%)(P＜0.05).北京地区汉族儿童VKORC1 rs9923231以纯合突变型(83.3%)为主,与日本儿童(82.2%)一致,高于以白种人为主的英国、瑞典、美国、德国儿童(10.4%～18.3%)(P＜0.05).北京地区汉族儿童CYP2C9以*1/*1型(91.9%)为主,与日本儿童(94.6%)一致,高于以白种人为主的英国、瑞典、美国、德国(66.1%～73.4%)(P＜0.05).EPHX1 rs1051740突变基因型频率成人(78.5%)高于儿童(63.5%)(P＜0.05).结论 北京地区汉族儿童VKORC1 rs9923231、ABCB1 rs1045642突变较多;其华法林药物基因多态性在不同性别、与不同国家以及与中国汉族成人的比较中均存在一定的分布差异,用药时需谨慎使用已报道数据.

目的:通过网络药理学和分子对接技术分析黄芩汤治疗结直肠癌(CRC)的潜在作用靶点,阐明其相关分子机制.方法:基于中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)构建黄芩汤活性成分和作用靶点数据集,通过GeneCards、人类在线孟德尔遗传(OMIM)、药物遗传学和药物基因组学知识库(PharmGKB)等数据库构建CRC疾病相关靶点数据集.利用R软件、Cytoscape软件和STRING数据库构建药物-疾病靶点交集、黄芩汤中药复方调控网络和蛋白-蛋白互作(PPI)网络.利用R软件和Metascape平台进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析.采用AutoDock和PyMol软件进行分子对接验证,评估配受体结合情况.结果:筛选黄芩汤有效活性成分136个,黄芩汤治疗CRC的潜在靶点242个,核心靶点18个,基于信号通路分析获得CRC密切相关核心关键靶点5个,分别为蛋白激酶B1(AKT1)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、原癌基因FOS、肿瘤蛋白P53(TP53)和原癌基因MYC.GO功能富集分析,主要参与多种细胞应激反应的生物过程.KEGG信号通路富集分析,潜在靶点在癌症通路高度富集;进一步对CRC核心靶点进行KEGG信号通路富集分析,主要涉及内分泌抵抗、细胞凋亡和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)抵抗等通路.分子对接验证,黄芩汤活性成分槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、7-甲氧基-2-甲基异黄酮和柚皮素与AKT1、MAPK3、FOS、TP53及MYC均对接稳定,其中槲皮素与AKT1结合性最好.结论:黄芩汤活性成分可多靶点和多通路治疗CRC,核心配受体槲皮素和AKT1可能通过调控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路影响细胞增殖、分化和凋亡进程,发挥治疗CRC作用.

目的:对药物基因组学在肿瘤中应用的研究文献进行计量学分析,了解该领域目前的研究状态.方法:检索美国科学引文索引网络版数据库,运用文献计量学分析方法,对1982年1月1日—2017年4月19日所收集文献的年份、国家和(或)地区、研究机构、期刊、作者、研究领域及被引用频次等进行统计分析.结果:最终纳入文献3495篇,1982—2013年发表文献数量呈上升趋势,2013年为文献发表高峰年,之后逐渐下降.共涉及91个国家和(或)地区,美国文献发表量显著超过其他的国家和(或)地区.共涉及3987家研究机构,芝加哥大学居首.文献发表在876种期刊上,文献发表量排序居前10位的期刊共发表文献987篇(占28.240％),排序居第1位的期刊为《药物遗传学和基因组学》;排序居前10位的期刊中影响因子最高的是《临床肿瘤学杂志》;排序居前10位的期刊共涉及16个期刊引证报告类别.共涉及作者16807位,其中140位作者发表的文献量在10篇以上;文献发表量排序居前10位的作者中,7位来自于美国,排序居第1位的作者为美国H.Lee Moffitt癌症中心的Mcleod HL.共涉及了87个研究领域,排序居前4位的分别为医药学、肿瘤学、基因遗传学和生物技术与应用微生物学.3495篇文献被引次数共94500次,平均被引次数为27.04次,排序居前3位的文献中标注的通信作者分别来自英国、德国和法国,排序居第4—10位的均来自美国;排序居第1位的文献为《系统识别肿瘤细胞系药物敏感性的基因组标记》.结论:药物基因组学在肿瘤中应用研究取得了较大进展,但近几年的发展减慢,研究者最关注的问题为基因表达与抗肿瘤药敏感性的关系.目前,美国研究实力最强,我国也有较强的科研实力,但与美国尚存在一定差距.

药物遗传学检测难以在临床推行的重要阻碍在于如何将基因检测结果转化为可操作的临床治疗决策.为解决这一阻碍,美国国立卫生研究所的药物基因组学研究网络 (Pharmacogenomics Research Network,PGRN)于2009年成立了临床药物基因组学实施联盟(CPIC).该联盟致力于创建、策划、发布并定期更新以循征证据为基础、经过同行评议的基因/药物临床实践指南,解决临床医生和实验室对药物遗传学检测非常具体的指导需求,易化、推动药物遗传学检测的临床应用.自2011年CPIC发布首批指南起,迄今已发布了包括华法林在内的19个药物的基因指导药物剂量的指南(https://cpicpgx.org/publications/).

背景 脑内多巴胺神经递质在学习、记忆、觉醒、情感和运动功能中发挥着重要作用.目前研究发现多巴胺能(dopaminergic,DA)神经元也参与全身麻醉诱导与苏醒,但其机制有待阐明.目的 探讨多巴胺系统参与全身麻醉苏醒相关机制.内容 腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和黑质致密区(substantianigra pars compacta,SNc)是中脑DA神经元的主要分布区,同时也是中脑皮质和纹状体中多巴胺通路的起点.无论通过光遗传学还是药物遗传学的方法增强中枢神经系统内的DA投射,均可促进全身麻醉的觉醒.相反,通过敲除多巴胺受体基因或毁损VTA核团可以抑制多巴胺的促觉醒效应.VTA DA神经元的活性记录显示,当受试者处于清醒状态时神经元活动增加,处于睡眠状态时神经元活动则减少.研究发现全身麻醉过程与睡眠的脑电图存在一定的相似性,同样全身麻醉苏醒与自然睡眠觉醒也有着相似的脑电图特征.有光遗传学的研究表明,激活VTA中的DA神经元能加快全身麻醉的苏醒.类似的,电刺激VTA能加快全身麻醉的苏醒,而电刺激SNc则不能产生相同的效应.因此,VTA中DA神经元对全身麻醉的苏醒可能比SNc中DA神经元产生更大的影响.趋向 多巴胺参与了全身麻醉的苏醒,刺激VTA的DA神经元可为加快全身麻醉苏醒提供一种新的方法.

目的 分析TPH2基因多态性与重度抑郁发作(major depressive disorder,MDD)治疗反应之间的相关性.方法 收集304例接受抗抑郁药治疗的MDD患者.用MassArray质谱分析法对TPH2基因的3个单核苷酸多态性(rs1007023、rs1023990和rs4570625)进行基因分型.用HAMD-17量表评估基线和治疗1、2、4和6周后的效果.结果 共290名受试者完成了研究,其中rs4570625基因多态性与抗抑郁治疗的效果存在显著的相关性,有效组和无效组的基因型、等位基因分布频率差异具有统计学意义(P=0.013,P=0.007),经错误发现率校正后,上述差异仍具有统计学意义(P=0.039,P=0.021),治疗有效的患者中等位基因G和GG基因型的频率更高(OR=1.70,95％CI=1.15～2.51;OR=3.34,95％CI=1.40～7.98).未发现rs1007023和rs1023990基因多态性和抗抑郁药疗效存在相关性(P＞0.05).结论TPH2基因rs4570625多态性可能与抗抑郁药疗效存在一定的关联.

现论述的主要为系统性红斑狼疮(SLE)积极的治疗理念和远期愈后的证据强度间的关系,即儿章SLE的整体愈后得益丁狼疮性肾炎(LN)生存状况的改善.后设分析总体结论的差异还有待进一步论证.将儿童SLE远期预后与成年患者的差异、儿童疾病异质性的规律、准确反映疾病状态的生物学标记、药物遗传学/药物基因组学的影响作为加强早期诱导治疗的证据,优化已有的免疫调节/抑制剂方案,早期治疗确立在临床症状期前的愿望才能实现.