目的 基于网络药理学与体外实验探讨淫羊藿素抗非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药的分子机制.方法 利用PubChem和化合物靶点预测(Swiss Target Prediction)数据库下载淫羊藿素的简化分子线性输入规范(SMILES)号及作用靶点,通过人类基因(GeneCards)和在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库收集NSCLC耐药疾病靶点,将药物与疾病交集靶点导入STRING数据库分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)情况,运用Cytoscape 3.9.1软件内置插件计算节点拓扑参数值并筛选核心靶点,采用生物信息学分析平台(DAVID)数据库进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体(GO)富集分析,构建"淫羊藿素-关键靶点-疾病-通路"图.使用Pymol和Autodock Tools 1.5.7软件进行分子对接.体外实验选用NSCLC耐药株PC9OR研究淫羊藿素对细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭和凋亡能力的影响,并对富集得到的核心靶点及关键通路进行验证.结果 共筛选到淫羊藿素治疗NSCLC耐药的潜在作用靶点1 952个.通过PPI网络节点拓扑参数值筛选得到13个核心靶点,涉及蛋白激酶B(AKT1)、雌激素受体α(ESR1)、B淋巴细胞瘤2(BCL2)、表皮生长因子受体(EGFR)等基因.KEGG通路富集分析显示,癌症相关通路、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶 B(PI3K-AKT)信号通路、EGFR-TKIs耐药通路等可能在淫羊藿素治疗NSCLC EGFR-TKIs耐药的过程中起关键作用.GO富集分析显示,细胞功能涉及信号传导、凋亡过程的负调控、DNA转录的正调控等.分子对接显示淫羊藿素与各核心靶点均具有较强的结合能力.细胞实验表明,淫羊藿素抑制耐药细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭及促进细胞凋亡,并下调ESR1、AKT1、EGFR等mRNA表达水平以及PI3K-AKT通路磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)的关键蛋白水平.结论 淫羊藿素可能通过多靶点调控PI3K-AKT通路抑制EGFR-TKIs耐药细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭及促进细胞凋亡,从而发挥抗NSCLC EGFR-TKIs耐药的作用.

目的:挖掘布格替尼不良事件（AE）风险信号，为该药临床安全使用提供参考。方法:检索FDA不良事件报告系统数据库，收集2017年4月1日至2022年3月31日以布格替尼为主要怀疑药物的AE报告。采用国际医学用语词典24.0版的首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）对AE进行标准化和分类，采用报告比值比（ ROR）法和比例报告比值比（ PRR）法进行布格替尼AE风险信号挖掘，报告数≥3、 ROR≥2且 ROR的95%置信区间（ CI）下限>1或报告数≥3、 PRR≥2且 χ2>4的AE定义为阳性信号，对得到的阳性PT信号进行描述性分析。 结果:纳入分析的AE报告为1 564例，涉及672个PT，采用 ROR法和 PRR法分析，获得52个阳性PT，涉及16个SOC。报告数排在前10位的PT为疲劳、腹泻、恶心、咳嗽、血肌酸磷酸激酶异常、呼吸困难、头痛、皮疹、呕吐和高血压，均为说明书中常见AE；信号强度排在前10位的PT是垂体梗死、放射性坏死、淀粉酶升高、食管静脉曲张、早饱、脂肪酶升高、血肌酸磷酸激酶异常、肺毒性、活化部分凝血活酶时间延长和光敏反应，其中排在第1、2、4、5、8、10位的PT在药品说明书中未见记载。肺炎和间质性肺疾病为布格替尼严重AE，报告数分别为31和8例。52个PT中共有28个在药品说明书中未收录，涉及12个SOC。 结论:布格替尼的主要不良事件为腹泻、恶心、咳嗽、血肌酸磷酸激酶异常等，其严重AE如肺炎、间质性肺疾病均有报告，与药品说明书记载的常见不良反应一致。此外，布格替尼还可能导致垂体梗死、放射性坏死、肺毒性、光敏反应等，临床应予警惕。

目的:分析达沙替尼相关肺动脉高压（PH）的临床特点。方法:检索国内外有关数据库（截至2020年12月31日），收集报道达沙替尼相关PH的病例报告类文献，记录患者的一般情况、达沙替尼剂量、PH发生时间、临床表现、干预措施和转归等，进行描述性统计分析。结果:纳入分析的文献为24篇，报道患者25例，男性16例，女性9例；年龄23~73岁，平均50岁；慢性粒细胞白血病（CML）22例，急性淋巴细胞白血病（ALL）3例；达沙替尼剂量为140 mg/d者14例，100 mg/d者7例，70 mg/d者2例，不详2例；开始服用达沙替尼至发生PH的时间为10 d~144个月，中位时间37个月；出现不同程度呼吸困难症状者24例，水肿8例，肝肿大5例，颈静脉扩张5例，咳嗽、胸闷各3例，胸痛2例，乏力1例；胸部CT、胸部X线或超声心动图检查提示出现胸腔积液和/或心包积液者20例；WHO功能分级为Ⅳ级者8例，Ⅲ级9例，Ⅱ级4例，不明4例。右心导管和/或超声心动图检查显示25例患者肺动脉平均压和/或肺动脉收缩压均升高。诊断PH后，24例患者遵医嘱停用达沙替尼，其中22例给予磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、糖皮质激素等治疗，2例未予特殊干预；1例自行间断服用达沙替尼。19例患者换用其他酪氨酸激酶抑制剂。停用达沙替尼并对症治疗1周至36个月（平均7个月）后，好转17例，部分好转7例，不详1例。结论:达沙替尼相关PH多见于CML患者，男性多见，中位发生时间为用药后37个月，临床表现多为呼吸困难，多合并胸腔积液或心包积液，停药及予特异性治疗后多数患者可好转。

成年人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）传统化疗效果差，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现使Ph + ALL治疗模式发生改变，改善了患者生存期。在TKI时代，关于下列问题仍未达成共识，如移植是否仍需要、移植前后TKI如何应用、免疫治疗又有哪些新进展及免疫联合靶向治疗效果如何，文章就Ph + ALL治疗现状及展望进行综述。

目的:探讨烟曲霉提取物(AFE)对人支气管上皮细胞(16HBE)黏蛋白5AC(MUC5AC)表达的影响及其可能的信号转导通路。方法:本研究为实验研究。将16HBE分为4组：正常溶剂对照组、AFE处理组、AFE+选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(AG1478)作用组和AFE+MAPK激酶抑制剂(PD98059)作用组。用免疫荧光、免疫组织化学、RT-PCR、Western blot及ELISA等方法测定EGFR、ERK1/2、磷酸化EGFR、磷酸化ERK1/2及MUC5AC的表达。结果:8~24 mg/L AFE与16HBE共孵育24 h，各组细胞EGFR相对灰度值分别为0.4±0.1、1.0±0.4、1.3±0.3、1.8±0.8，ERK1/2相对灰度值分别为1.2±0.4、2.4±0.5、3.2±0.7、4.3±0.8，可剂量依赖性上调EGFR和ERK1/2表达；16 mg/L AFE与16HBE共孵育1 h，磷酸化EGFR的相对灰度值为1.2±0.2，磷酸化ERK1/2的相对灰度值为2.23±0.50，可诱导EGFR和ERK1/2磷酸化；16HBE与10 μmol/L的AG1478作用可抑制AFE诱导的EGFR和ERK1/2的磷酸化，与30 μmol/L的MAPK激酶抑制剂PD98059作用可抑制ERK1/2的磷酸化，而不影响EGFR的磷酸化。16 mg/L的AFE可上调16HBE MUC5AC的表达，MUC5AC mRNA光密度比值为2.2±0.2，与AG1478或PD98059作用可抑制AFE诱导MUC5AC表达。结论:烟曲霉可上调16HBE细胞MUC5AC的表达，激活EGFR-ERK1/2信号通路是烟曲霉上调16HBE细胞MUC5AC的表达机制之一。

MET基因是一种原癌基因，其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体(肝细胞生长因子)结合后，能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路，在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。MET TKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效，相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃替尼治疗期间，常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研，旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼，科学防治各种不良反应，提高患者的临床获益和生活质量。

目的:探讨浙江省1型糖尿病（T1DM）住院患者的临床特征及管理现状。方法:为横断面研究。选择2016年10月至2022年7月于浙江省10家医院住院的T1DM患者作为研究对象。收集患者的一般临床资料（包括起病年龄、性别、住院天数、病程）、实验室指标［包括生化、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、胰岛素、C肽、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）］、并发症筛查情况（包括尿白蛋白/肌酐比值检测、眼底照相、肌电图、颈动脉超声、双下肢动脉超声及四肢多普勒超声）、治疗方案（包括胰岛素治疗方案及联用降糖药的情况）等。按照就诊时间将T1DM患者分为2016年10月至2019年8月组及2019年9月至2022年7月组，比较两组慢性并发症筛查率、检出率及抗体检测率等情况。组间比较采用 χ2检验。 结果:共564例T1DM患者纳入本研究。患者的年龄从1岁到84岁不等，其中成人（≥18岁）390例，儿童和青少年（<18岁）174例。T1DM患者的住院天数、起病年龄和病程中位数分别为7（6，10）d、29（16，45）岁和3（0，8）年。其中，56.6%（319/564）的T1DM患者有急性并发症，49.6%（280/564）的T1DM患者有慢性并发症。56.9%（321/564）的T1DM患者有合并症，包括血脂异常［25.7%（145/564）］、高血压［12.2%（69/564）］、高尿酸血症［8.2%（46/564）］、自身免疫性甲状腺疾病［9.0%（51/564）］、肥胖症［4.8%（27/564）］。糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变及糖尿病周围血管病变的筛查率分别为71.5%（403/564）、58.9%（332/564）、55.5%（313/564）及80.7%（455/564），相应的检出率分别为21.6%（87/403）、27.4%（91/332）、47.0%（147/313）和31.6%（144/455）。99.5%（561/564）的T1DM患者使用胰岛素治疗。每日多次胰岛素注射治疗占比最高，为78.7%（444/564）。除胰岛素外，34.0%（192/564）的T1DM患者还联用非胰岛素类药物，α-葡萄糖苷酶抑制剂是最常用的药物［53.6%（103/192）］。2019年9月至2022年7月组GADA、IA-2A、ICA、IAA检测率高于2016年10月至2019年8月组（ P<0.05）。并发症筛查中，除糖尿病肾脏病外，2019年9月至2022年7月组患者慢性并发症筛查率均比2016年10月至2019年8月组高，包括视网膜病变、周围神经病变、周围血管病变筛查率均提高（ P<0.05）。 结论:浙江省T1DM患者主要是成人起病。近年来，浙江省T1DM患者的糖尿病并发症筛查率及抗体检测率呈上升趋势，体现了浙江省对T1DM住院患者的管理较前更加规范，但糖尿病抗体检测率及并发症的筛查率仍较低，有待进一步提高。

儿童慢性髓性白血病（CML）是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤，年发病率为（0.6~1.2）/100万，特征为9号与22号染色体易位产生Ph染色体，即t（9;22）（q34;q11），该染色体在分子水平上形成BCR-ABL融合基因。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能有效地抑制BCR-ABL激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活，通过阻止一系列的信号传导进而引起BCR-ABL阳性的细胞凋亡。其问世彻底改变了CML的治疗模式，也极大改善了CML患者的预后，CML患儿一线伊马替尼治疗的5年总生存率可达97%，预期寿命与正常人群相近 [1,2,3]。虽然大多数CML患儿对TKI的治疗耐受性良好，但长期甚至终生服用仍可影响患儿的生活质量 [4]，另外，由于儿童生长发育的特殊性，在关键阶段用药可能会影响到骨骼生长、生育能力等。鉴于近年成人CML的治疗目标已经从延缓疾病进展、改善生存质量扩大为追求无治疗缓解（treatment free remission，TFR），且有临床研究证实部分CML成人患者能够成功维持TFR状态，因此，尝试TKI停药对CML患儿来说具有非常大的吸引力。但与成人CML相比，儿童CML疾病侵袭性更强，该临床特点使得CML患儿的TKI停药成功率较成人更低，不建议CML患儿盲目停药。目前儿童TKI停药临床研究数据较少，我们结合成人TKI停药的研究结果对CML患儿的TKI停药进行综述。

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）中占20%~30%，在儿童ALL中占2%~5% [1]。美国国家综合癌症网络（NCCN）2021版指南将Ph + ALL归入预后不良组。既往研究显示，Ph + ALL单纯化疗的完全缓解（CR）率为60%~90% [2]，5年总生存（OS）率仅为8%~12% [3]。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过竞争性结合酪氨酸激酶上腺苷三磷酸激酶（ATP）的结合位点，阻止酪氨酸激酶磷酸化，抑制携带BCR-ABL1融合基因的白血病细胞增殖，且不影响正常细胞功能 [4]。Bassan等 [5]应用一代TKI伊马替尼联合化疗治疗Ph + ALL患者，CR率为92%，完全分子学反应（CMR）率为40%，5年OS率为38%。Ravandi等 [6]采用二代TKI达沙替尼联合Hyper-CVAD方案治疗Ph + ALL患者，CR率为96%，CMR率为65%，5年OS率为46%。由于TKI价格昂贵长期用药经济负担较重且有合并耐药突变的风险，相关指南仍推荐有条件的Ph + ALL患者在获得缓解后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） [3]。日本的一项研究显示，一代TKI伊马替尼治疗Ph + ALL获得第一次CR后序贯allo-HSCT，3年OS率、无白血病存活（LFS）率、复发率分别为65%、58%、15%，均优于未应用TKI的历史对照组 [7]。我们自2020年起尝试采用我国自主研发的二代TKI氟马替尼联合诱导化疗并序贯allo-HSCT治疗6例新诊断Ph + ALL，获得良好疗效。

随着免疫学和分子生物学的飞速发展，银屑病发病机制研究取得了显著的进步，靶向发病机制中关键分子的治疗策略也取得了很大的成功。除生物制剂外，银屑病小分子靶向药物日益受到关注，以磷酸二酯酶4、Janus激酶、酪氨酸激酶2等为主要靶分子，越来越多的候选药物在研究中观察到较好的疗效，部分药物已获批用于临床，在银屑病的治疗中发挥独特的作用。