腺相关病毒载体（AAV）是目前最重要的病毒工具，已在基因治疗领域得到广泛应用；因其具有体积小、无包膜、无致病性等特点，故而是治疗遗传性视网膜疾病的主要手段之一。目前针对原癌基因酪氨酸激酶基因治疗视网膜色素变性、ND4基因治疗Leber遗传性视神经病变以及Rab伴随蛋白-1基因治疗无脉络膜症的临床试验均发现约一半的患者视力改善。针对AAV基因治疗Leber先天性黑矇、X连锁视网膜劈裂症、全色盲以及老年性黄斑变性的临床试验也正在开展。而关于Stargardt病、Usher综合征、真性小眼球的AAV基因治疗尚在动物实验或理论阶段。目前AAV基因治疗主要用于隐性遗传性视网膜疾病，对于显性遗传性视网膜疾病需采用成簇规律间隔的短回文重复序列及其相关蛋白9技术等来干预。对于遗传性视网膜疾病的治疗，这将是一个重要且复杂的系统性工程，需投入更多人力物力共同参与和研究，期待在不久的将来能有大的突破。

目的:探讨男性生殖器硬化性苔藓样变导致尿道狭窄合并尿道癌的临床诊治特点。方法:回顾性分析2000年6月至2019年8月上海交通大学附属第六人民医院治疗的16例男性生殖器硬化性苔藓样变导致尿道狭窄合并尿道癌患者的临床资料。患者年龄平均53.7(45~69)岁，生殖器硬化性苔藓样变病程平均15(6~35)年；因前尿道狭窄排尿困难接受尿道扩张或内切开治疗时间平均10(8~15)年。所有病例均表现为阴茎头白斑或硬皮样变，尿道串珠样瘢痕，尿道内出血，有血性分泌物。5例合并阴囊部实质性肿块伴局部疼痛，平均直径4.5 (3~7) cm；11例合并会阴部肿块或脓肿，平均直径6.0(4~10)cm，其中9例有尿道皮肤瘘或破溃。阴囊、会阴肿块组织活检病理诊断为浸润性尿路上皮癌12例，鳞状细胞癌4例。盆腔CT、MRI检查示，9例肿瘤侵犯尿道和阴茎海绵体，未见淋巴结肿大；5例肿瘤侵犯尿道和阴茎海绵体，伴一侧腹股沟淋巴结肿大；2例肿瘤累及阴茎海绵体、前列腺包膜外及膀胱颈部，双侧腹股沟淋巴结转移，其中1例累及左侧睾丸。TNM分期：9例T 2~3N 0M 0期，5例T 2~3N 1M 0期，1例T 3N 2M 0期，1例T 4N 2M 1期。5例尿道癌合并阴囊部实质性肿瘤患者中，2例行保留阴茎的阴囊肿瘤和尿道肿瘤切除+尿道近端造口术；3例行阴茎部分切除+远端尿道肿瘤切除+尿道会阴造口术。11例尿道癌合并会阴部感染性肿块患者中，2例行肿瘤组织扩大切除+耻骨上膀胱造瘘术；8例会阴肿瘤感染合并尿道皮肤瘘，其中2例行尿道肿瘤、窦道及周围肿块切除+膀胱造瘘术，4例有一侧腹股沟淋巴结转移，行尿道肿瘤、窦道及周围肿块切除+一侧腹股沟淋巴结切除+膀胱造瘘术，2例合并双侧腹股沟淋巴结转移，行阴茎、尿道全切+双侧腹股沟淋巴结切除+膀胱造瘘术。1例会阴部感染性肿块伴尿道皮肤瘘及一侧淋巴结转移患者(T 2~3N 1M 0期)，对手术顾虑大而放弃肿瘤切除。 结果:阴茎头和尿道病变组织的术后病理检查结果显示上皮角化，基底细胞空泡变性，真皮层淋巴细胞浸润等典型生殖器硬化性苔藓样变表现。尿道和尿道周围肿瘤组织的术后病理检查结果为高级别浸润性尿路上皮癌12例，P53、Ki-67、GATA3表达阳性；鳞状细胞癌4例，Ki-67、P40、GATA3表达阳性。所有患者接受平均4.8(2~6)个疗程化疗(顺铂+吉西他滨)和局部放疗[照射剂量(50~70)Gy/5周]。患者术后平均生存时间26(3~48)个月，尿道尿路上皮癌和尿道鳞状细胞癌患者的生存时间分别为29(18~48)个月和18(3~24)个月。所有患者均死于肿瘤远处转移，6例肺转移，2例骨转移，3例肝转移，2例脑转移，3例肺和骨转移。结论:男性生殖器硬化性苔藓样变可进展导致尿道狭窄和尿道癌，临床表现为排尿困难、尿道肿块、反复感染和尿道瘘等，可行肿瘤切除和尿流改道治疗，尿道尿路上皮癌和鳞状细胞癌是常见的病理类型，术后可联合放化疗，但总体预后差。

目的:探讨免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）诱导心肌炎的临床病理学特点和可能的发病机制，以提高对该类新型心肌炎的认识。方法:于北京大学第一医院2020—2022年因ICI治疗不良反应就诊的病例中，筛选出经心肌活检确诊为ICI诱导心肌炎2例。收集患者临床资料、组织形态学特点、心肌细胞PD-L1表达、炎性细胞分类进行分析，并复习相关文献。结果:例1男，64岁，患胃印戒细胞癌。例2男，56岁，患肺鳞状细胞癌。2例均在接受PD-1抑制剂治疗期间发生急性心肌炎，病情进展迅速，例2病情比例1更危急。心肌活检，2例均可见心肌坏死，多量炎性细胞浸润，但纤维化不明显，符合心肌炎Dallas标准。例1和例2中，变性、坏死心肌占标本总面积的百分比分别为10%和30%，最密集区炎性细胞计数分别为150个/HPF和350个/HPF。CD20阳性细胞，例1为5个/HPF，例2为0个/HPF。CD3阳性细胞，例1为60个/HPF，例2为100个/HPF。CD8阳性细胞，例1为50个/HPF，例2为90个/HPF。CD68阳性细胞，例1为70个/HPF，例2为200个/HPF。PD-L1阳性心肌细胞均集中于炎症区，例1占全部心肌细胞约8%，例2约30%。结论:ICI诱导心肌炎，发病急、症状重、进展快。其组织形态符合心肌炎Dallas标准；病灶内心肌细胞表达PD-L1，浸润炎性细胞由CD8阳性T淋巴细胞和巨噬细胞组成，巨噬细胞数量明显超过淋巴细胞。综合上述病理学特点，并结合临床用药史，即可诊断ICI诱导心肌炎。心肌损伤的严重程度与PD-L1阳性心肌细胞的百分比、CD8阳性淋巴细胞和巨噬细胞的密度呈正相关。

目的:探讨Merkel细胞癌（MCC）中间变性淋巴瘤激酶（ALK）的异常表达及临床病理特征。方法:收集湖北医药学院附属太和医院2006年12月至2018年12月间3例MCC，采用HE染色、免疫组织化学、荧光原位杂交（FISH）及逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）的方法，观察组织学、免疫表型及分子遗传学特征，并结合文献进行复习。结果:3例MCC患者，其中女性2例，男性1例；年龄74~93岁，中位年龄84岁。免疫组织化学法检测3例标本，发现2例ALK蛋白定位表达于MCC的细胞膜/胞质；FISH法检测此2例标本均未发生ALK基因断裂缺失；同时RT-PCR检测出该2例样本ALK mRNA相对于周围正常组织出现高表达，1例ALK蛋白阴性表达，且FISH及PT-PCR检测失败。结论:MCC中存在ALK mRNA和蛋白的高表达，ALK在MCC中有较高的表达率，ALK在MCC中的特异性表达对其诊断、鉴别诊断及临床预后判断具有重要价值。

目的:探讨上尿路尿路上皮癌(UTUC)伴其他组织学类型的临床病理特征及其对预后的影响。方法:回顾性分析2007年1月至2021年4月北京大学人民医院收治的566例UTUC患者的临床资料。男289例，女277例；年龄(67.3±10.0)岁。其中97例有吸烟史，29例有肾移植手术史，120例有糖尿病史，76例有冠心病史，146例有高脂血症史，271例有高血压病史，50例有慢性肾病史。43例既往有膀胱癌病史；确诊UTUC时366例合并肾积水，55例合并膀胱癌。566例中，肾盂癌210例，肾盂输尿管连接部肿瘤5例，输尿管癌226例，多灶肿瘤125例。根据术后病理结果将患者分为单纯UTUC组和UTUC伴其他组织学类型组，比较两组的临床及病理特征。采用logistic回归分析UTUC出现其他组织学类型的危险因素。采用log-rank检验比较两组的总生存率和肿瘤特异性生存率，采用Cox回归分析影响UTUC预后的危险因素。结果:566例中，511例为单纯UTUC；55例伴其他组织学类型，其中伴鳞状分化30例，腺样分化6例，黏液变性5例，肉瘤样癌5例，微乳头状癌2例，神经内分泌癌2例，巨细胞癌1例，其他混合性组织学类型4例。UTUC伴其他组织学类型组中既往有肾移植手术史患者占比大于单纯UTUC组[14.5%(8/55)与4.1%(21/511)]，差异有统计学意义( P＝0.003)。UTUC伴其他组织学类型组较单纯UTUC组的术后高级别肿瘤[98.2%(54/55)与80.2%(410/511)]、肌层浸润性肿瘤[89.1%(49/55)与68.1%(348/511)]、淋巴结转移比例[10.9%(6/55)与2.3%(12/511)]和肿瘤最大径[(3.60±2.64)cm与(2.96±1.98)cm]均明显升高( P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，肾移植手术史( OR＝4.991，95% CI 1.749~13.615， P＝0.002)是发生其他组织学类型的独立预测因素。随访1~174个月，中位随访时间32.8(13.0，59.5)个月，UTUC伴其他组织学类型组较单纯UTUC组的5年总生存率(35.2%与69.3%)和5年肿瘤特异性生存率(49.9%与77.1%)更低(均 P<0.05)。多因素Cox回归分析结果示，UTUC伴其他组织学类型是影响总生存( HR＝1.860，95% CI 1.228~2.816， P＝0.003)和肿瘤特异性生存( HR＝2.146，95% CI 1.349~3.412， P＝0.001)的独立危险因素。 结论:UTUC伴其他组织学类型的术后肿瘤分级和肿瘤分期均高于单纯UTUC，且伴其他组织学类型是UTUC患者不良总生存和肿瘤特异性生存的独立危险因素。

克唑替尼是一种作用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）、细胞间质表皮转化因子及c-ros肉瘤致癌因子1（ROS1）的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，临床主要用于治疗ALK阳性和/或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌。肝损伤是克唑替尼十分常见的不良反应之一，多数患者表现为无临床症状的转氨酶水平升高，极少数患者可出现致命性肝衰竭；发生机制与线粒体介导的细胞凋亡和过度自噬、氧化应激、过敏反应等有关。克唑替尼相关肝损伤的危险因素包括既往肝病史，乙型肝炎病毒感染，联合使用免疫检查点抑制剂或H 2受体拮抗剂/质子泵抑制剂，以及信号转导与转录激活因子1和细胞色素P450基因多态性等。应用克唑替尼前，须对患者肝功能进行综合评估，治疗过程中加强监测，必要时采取暂时（再次使用时减量）或永久停药等措施。

目的:探讨容积调强弧形治疗不同计划系统、不同多叶准直器（MLC）类型和不同治疗部位的计划复杂性差异，提出复杂性评分用于计划质量控制。方法:统计Monaco和Eclipse系统，Agility、M-MLC和高分辨率MLC，鼻咽癌、肺癌和宫颈癌12个复杂性指标，计算复杂性指标Spearman相关系数，执行主成分分析将原数据集维数降至前两个主成分并解释其物理意义，计算复杂性评分并为计划质控建立容差和干预限值，分析复杂性指标与 γ验证通过率相关性。 结果:Monaco与Eclipse除射束孔径子区域个数外，其他复杂性指标均有显著性差异，Monaco MLC子野更规则但机器跳数更高、叶片间距更小、运动距离更长，高分辨率MLC由于叶片宽度更窄显著提高MLC形状相关复杂性指标。主成分分析前两个主成分包含原数据集中超过80%的可变性，复杂性评分为前两个主成分加权均值。不同设备和部位复杂性评分不一样，以均值加标准差为容差限值，均值加2倍标准差为干预限值。复杂性特征和复杂性评分与 γ通过率相关系数较小，呈弱相关或不相关，却有统计学意义。 结论:不同计划系统、MLC类型和治疗部位复杂性指标存在较大差异，复杂性评分为有用质控工具。

目的:建立良好的肝癌裸鼠异位种植瘤不完全消融模型，探索残余癌分子景观的改变。方法:将8只免疫缺陷BALB/c裸鼠以MHCC97-H肝癌细胞系建立异位种植瘤模型，简单随机分为实验组和对照组，每组4只。实验组进行模拟临床肝癌不完全消融，对照组仅进行假消融。通过超声诊断仪、热成像相机、大体病理、HE染色、高通量全转录组测序评估模型间的差异性改变。结果:肝癌裸鼠异位种植瘤全部获得成功。实验组热成像相机监测针尖周围肿瘤温度位于50~73.9 ℃。与对照组相比，实验组HE染色大多显示为坏死区域-变性区域-肿瘤细胞区域共存的现象，坏死区域为(23.75±13.77)%，变性区域为50%(30%)。高通量全转录组测序显示体内外不完全消融模拟模型中存在数百个交集稳定分子景观。结论:通过成功建立肝癌不完全消融残余癌的裸鼠异位种植模型，可为分子层面上研究不完全消融残余癌的生物学特性提供条件。

目的:探讨胃肠道SMARCA4缺失性未分化癌的临床病理学特征、免疫表型及鉴别诊断。方法:回顾性分析2018—2021年复旦大学附属肿瘤医院9例胃肠道SMARCA4缺失性未分化癌的临床资料，总结其病理学特征和免疫表型，并复习相关文献。结果:患者中男性7例，女性2例，平均年龄58岁（范围39~74岁）。患者多以消化道症状就诊。肿瘤分别发生于胃（6例）、右半结肠（2例）和十二指肠（1例）。5例行手术治疗，平均最大径6.7 cm（范围5.0~8.7 cm）。镜下观察见片状分布的圆形至上皮样未分化细胞，核仁明显，核分裂象易见，局灶区域瘤细胞呈横纹肌样，并失黏附性。瘤细胞形态相对一致，但1例瘤细胞显示有明显的多形性，1例含有梭形细胞成分。5例肿瘤内可见凝固性坏死，1例间质伴有黏液样变性。免疫组织化学标记显示，8例肿瘤完全失表达BRG1（SMARCA4）和BRM（SMARCA2），1例部分失表达BRG1和BRM。除1例部分表达广谱细胞角蛋白外，其余8例或极少量瘤细胞表达（<5%，5例）或为阴性（3例）。此外，4/7例、4/6例和4/5例还分别表达CD34、SOX2和SALL4。随访6例患者，4例在1年内死亡。结论:胃肠道SMARCA4缺失性未分化癌是一种高侵袭性未分化肿瘤，由于瘤细胞缺乏特异性分化，易被误诊为各种类型的差分化或未分化肿瘤。知晓这一特殊类型肿瘤不仅有助于诊断和鉴别诊断，也可为临床治疗和预后判断提供重要信息。

目的:探讨利用更快的区域卷积神经网络算法（Faster R-CNN）分析直肠癌磁共振（MRI）平扫图像以评估环周切缘（CRM）状态的可行性。方法:病例纳入标准：（1）CRM阳性区域位于提肛肌肛管平面至腹膜反折之间，电子结肠镜及组织病理学检查证实为直肠恶性肿瘤；（2）术后病理或术前高分辨MRI检查证实有CRM阳性。排除标准：新辅助治疗后、手术后复发、图像质量差伪影、肿瘤巨大及广泛坏死等组织变性以及既往盆腔手术史直肠临近组织结构改变的病例。根据以上标准，收集青岛大学附属医院2016年7月至2019年6月期间，350例CRM阳性直肠癌患者的MR平扫图像。将患者按照性别和肿瘤部位分类，应用计算机随机数字法以6∶1比例随机分配为训练组（300例）和测试组（50例）。利用LabelImg软件在T2加权成像（T2WI）图像上对CRM阳性区域进行标识。应用标识的训练组图像对Faster R-CNN模型进行迭代训练、优化参数，直到网络收敛获得最佳的深度学习模型。利用测试集数据评估人工智能平台的识别性能，选取指标包括准确度、敏感性、阳性预测值、受试者工作特征曲线和曲线下面积（AUC），以及识别单张图像所花费的时间。结果:训练后的Faster R-CNN模型判定CRM状态的准确度、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为0.884、0.857、0.898、0.807和0.926；AUC为0.934（95%CI：91.3%~95.4%）。Faster R-CNN模型对单张图像的自动识别时间为0.2 s。结论:基于Faster R-CNN建立的对直肠癌CRM阳性MRI图像识别和分割的人工智能模型，可完成对原位肿瘤外侵引起CRM阳性区域的风险评估，具有初步筛选的应用价值。