目的:探讨非诺贝特联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗生化应答不佳原发性胆汁性胆管炎（PBC）的疗效与安全性。方法:收集2010年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心门诊诊断为UDCA生化应答不佳、加用非诺贝特治疗的早期PBC患者的病历资料进行回顾性分析，评价联合治疗的疗效和安全性。联合治疗方案为非诺贝特+UDCA，疗效指标为有效率和生化应答率。联合治疗12个月时血清碱性磷酸酶（ALP）降至治疗前基线值以下为有效，降至<1.5×参考值上限为实现生化应答。安全性指标为非诺贝特相关不良反应（肝损伤、肾损伤等）发生率。结果:纳入分析的患者共42例，男性12例，女性30例；加用非诺贝特时年龄为（53±10）岁；联合治疗时间为5 d~34个月。对34例联合治疗患者的疗效分析结果显示，治疗12个月时ALP平均水平较基线值下降，其中10例（29.4%）降至参考值范围，有效率为100%；治疗前ALP为235（210，326）U/L，治疗12个月时降至134（104，190）U/L，差异有统计学意义（ P=0.001）。34例患者中25例（73.5%）患者实现生化应答，治疗前ALP为221（198，256）U/L，治疗12个月时降至125（99，143）U/L，差异有统计学意义（ P=0.010）。42例患者中16例（38.1%）发生非诺贝特相关不良反应，包括肝损伤8例（19.0%，其中1例合并烧心），肾损伤4例（9.5%），肌痛、颜面部水肿、烧心、头痛、皮肤瘙痒伴皮疹各1例（各2.3%）。8例肝损伤患者4例为轻度、1例为中度、3例为重度；轻度者未予干预，2个月后丙氨酸转氨酶（ALT）恢复至基线水平；中、重度者，停用非诺贝特并予保肝治疗后ALT和总胆红素均恢复至基线水平。4例肾损伤患者中2例停用非诺贝特后血清肌酐（Scr）恢复至基线水平；2例未停药，Scr自行恢复至参考值范围。 结论:非诺贝特联合UDCA治疗生化应答不佳的早期PBC患者有效，有73.5%的患者实现生化应答。非诺贝特常见不良反应为肝损伤及肾损伤，用药期间需密切监测患者的肝、肾功能。

目的:探讨非诺贝特（FEN）对肺腺癌A549细胞的增殖、细胞周期影响及其相关分子机制，为FEN治疗肺腺癌提供理论依据。方法:实验设对照组[二甲基亚砜（DMSO）]和不同浓度FEN组（100、200、400 μmol/L），采用CCK-8法检测FEN对A549细胞增殖抑制率。将A549细胞分为对照组（DMSO）和100、200 μmol/L FEN组，通过流式细胞仪检测细胞周期；应用生物信息学技术揭示FEN抗肺腺癌分子机制，并筛选出治疗肺腺癌的核心靶点分子；应用实时荧光定量（qRT）-PCR及免疫印迹法验证FEN对核心靶点细胞周期蛋白D1（CCND1）基因及蛋白表达的影响。结果:与对照组比较，随着FEN浓度增加，A549细胞增殖抑制率也逐渐增高（均 P<0.05），且各FEN组增殖抑制率也随作用时间延长逐渐增高（均 P<0.05）。FEN可诱导A549细胞产生G 1期阻滞，100、200 μmol/L FEN组G 1期细胞比率较对照组明显升高（均 P<0.05）。生物信息学预测显示，FEN可能主要通过激动过氧化物酶增殖激活受体γ（PPARγ）和PPARα，调控CCND1等31个核心靶分子表达而发挥抗肺腺癌作用，而FEN对A549细胞G 1期阻滞可能主要与CCND1的表达下调相关。qRT-PCR及免疫印迹验证实验也表明，与对照组比较，FEN可明显抑制CCND1基因及蛋白表达（均 P<0.05）。 结论:FEN通过抑制CCND1分子表达而抑制A549细胞增殖，并将细胞周期阻滞在G 1期。

患者女，83岁，因“双下肢乏力1 d”于2023年2月26日入院。患者1 d前夜间如厕时出现双下肢乏力、不能站立，伴下肢水肿，无头晕、头痛，无胸闷、胸痛，无呼吸困难，无大小便失禁，由家人搀扶至卧室，晨起后仍双下肢无力，站立困难。至我院急诊，查血常规结果示白细胞（WBC）计数12.92×10 9/L，中性粒细胞比值0.885，血红蛋白（Hb）95 g/L，平均红细胞体积（MCV）91.7 fL。尿常规结果未见红细胞、白细胞、管型、蛋白。肝功能检查结果示天冬氨酸转氨酶172 U/L，丙氨酸转氨酶38.2 U/L，白蛋白32.6 g/L，肾功能检查结果示肌酐284 μmol/L，尿素氮 19.68 mmol/L，钾3.9 mmol/L，肌酸激酶（CK）7 845 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）59.4 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）359 U/L，葡萄糖4.51 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇0.89 mmol/L，肌红蛋白59.2 ng/ml、心肌肌钙蛋白I（cTnI）7.73 ng/ml，N端B型利钠肽前体（NT-proBNP）977.69 pg/ml，超敏C反应蛋白（hsCRP）8.6 mg/L。下肢静脉超声检查结果示右侧股浅静脉血栓形成，右侧腘静脉血栓形成、左侧股总静脉血栓形成、左侧股深静脉血栓形成。头颅CT检查示双侧基底节区、半卵圆中心多发腔隙灶，脑白质病，脑萎缩，垂体窝加深。膝关节CT检查可见双膝关节退行性变。腰椎CT检查可见腰椎退变，腰1~骶1椎间盘膨出。既往有高血压病史，口服厄贝沙坦氢氯噻嗪（1片/次、1次/d），平素血压约120/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），有冠心病、高脂血症病史，口服普伐他汀（40 mg/次、1次/晚）、非诺贝特（0.2 g/次、1次/晚），依折麦布（10 mg/次、1次/晚），否认吸烟、嗜酒史。老年患者基础疾病多，服用多种药物，可能由某种促发因素导致一系列病理生理改变，甚至数症并发、出现严重临床病症，治疗上往往又相互矛盾，导致临床诊治十分棘手，需要临床医生全面考虑、综合管理，关注细节、合理诊治。

患者女，40岁，因“尿检异常3年余”于2023年11月至东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心就诊。3年前因腰部不适至当地医院检查尿蛋白阳性（曾查尿蛋白定量0.42 g/24 h），肾功能正常，未规律诊治，近期尿蛋白增多（定量1.6 g/24 h），肾功能及血脂水平均正常。患者母亲共姐弟5人，母亲及一姨妈外院肾穿刺诊断脂蛋白肾病（LPG），另一姨妈有尿异常，一弟意外死亡，现患者母亲已进入维持性血液透析；患者姐弟2人。考虑患者LPG可能性大，收入院行肾活检病理示：肾小球体积增大，毛细血管襻内较多过碘酸雪夫（PAS）染色淡染的板层样栓子（图1，×200），该栓子载脂蛋白E（ApoE）染色阳性（图2，免疫荧光 ×400），电镜下襻腔内见泥沙状层状排列的空泡性脂滴（图3，×2 900），符合LPG。全外显子测序证实患者存在c.580_581insCCCTCC插入变异，致19号染色体的ApoE基因第193、194位氨基酸之间插入脯氨酸和亮氨酸，产生变异的ApoE异构体。家系成员验证其母亲存在该致病变异，弟弟携带该致病基因但无蛋白尿及其他肾脏病表现。予以非诺贝特治疗2个月后患者尿蛋白转阴。LPG是一种ApoE基因突变的常染色体显性遗传伴不完全外显的罕见肾小球疾病，肾小球毛细血管襻内大量层状、ApoE阳性的脂蛋白栓塞，以蛋白尿为主要表现，多数患者血ApoE水平升高，使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗无效，非诺贝特治疗可降低蛋白尿，后期进展为肾功能不全。本例患者仅表现为中等量蛋白尿，无血脂异常，经肾活检病理，结合基因检测及其家族史最终确诊LPG。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，其发病机制尚未完全阐明。PBC在亚太地区的流行率呈逐年上升趋势，疾病负担日益加重。对此，亚太肝病学会邀请了多位知名肝病学家和方法学家共同制定了《原发性胆汁性胆管炎临床诊疗指南》。PBC常见于中年女性，主要疾病特点为血清学胆汁淤积性指标升高、PBC特异性自身抗体阳性，以及组织学显示非化脓性破坏性胆管炎。熊去氧胆酸13～15 mg·kg -1·d -1是所有PBC患者的标准一线治疗，而二线治疗药物(苯扎贝特/非诺贝特、奥贝胆酸或布地奈德)可用于治疗对熊去氧胆酸单药应答不佳的患者。取得良好生化应答的PBC患者预后良好，但诊断较晚或应答不佳的患者仍有可能发展为肝硬化、肝衰竭，终末期肝病PBC患者仍需肝移植治疗。

目的 比较黄连解毒汤及降脂药阿托伐他汀、非诺贝特和罗格列酮对高脂饮食饲喂载脂蛋白 E(apolipoprotein E,ApoE)基因敲除(ApoE-/-)小鼠全身固有免疫反应及主动脉局部免疫反应的影响.方法 采用配对比较法将 60 只雌性 8 周龄ApoE-/-小鼠分为对照、模型、阿托伐他汀、非诺贝特、罗格列酮和黄连解毒汤 6 组,每组 10 只,10 只匹配的C57BL/6J小鼠为野生对照组.对照组与野生对照组小鼠给予普通饲料,模型组小鼠给予高脂饲料,给药组小鼠造模同时分别给予阿托伐他汀(3 mg/kg)、非诺贝特(33 mg/kg)、罗格列酮(0.67 mg/kg)、黄连解毒汤水煎液(5 g/kg)灌胃.4 周后,每组取 5 只小鼠,生化检测血浆血脂水平,流式细胞仪检测外周血单核细胞比例及表面Toll样受体 4(toll-like receptor 4,TLR4)和清道夫受体CD36 的表达、单核细胞亚型比例,HE染色检测主动脉组织病理变化,RT-qPCR 检测主动脉组织炎性细胞因子表达;余下小鼠腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),流式微球阵列(cytometric bead array,CBA)和ELISA检测血浆细胞因子的水平.结果 与野生对照组比较,对照组小鼠血浆总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平明显升高(P＜0.01),高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平明显降低(P＜0.01);外周血单核细胞炎症亚型Ly6C++比例升高(P＜0.05),Ly6C-和Ly6C+比例降低(P＜0.05);主动脉组织炎性因子白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-12、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein,MCP)-1 和一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)-2表达升高(P＜0.05);LPS刺激后,对照组小鼠血浆IL-6和TNF-α水平升高(P＜0.05).与对照组比较,模型组小鼠TC、TG、HDL和LDL水平进一步升高(P＜0.05);外周血单核细胞的比例增多(P＜0.05),CD36 的表达增加(P＜0.05);主动脉组织炎性因子IL-1β、IL-12、TNF-α和NOS-2 表达升高(P＜0.05);LPS刺激后,血浆IL-1β、IL-12 p70 和MCP-1 水平升高(P＜0.05).与模型组比较,阿托伐他汀干预没有改善血脂水平(P＜0.05),但降低主动脉组织炎性因子IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MCP-1 和NOS-2 mRNA表达(P＜0.05).非诺贝特干预降低HDL水平(P＜0.01);LPS刺激后,降低主动脉组织IL-12、TNF-α、MCP-1和NOS-2 mRNA表达(P＜0.05).罗格列酮干预没有改善血脂水平(P＞0.05),但降低外周血单核细胞及其炎症亚型Ly6C++比例(P＜0.05),降低主动脉组织IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α和NOS-2 mRNA表达(P＜0.05);LPS刺激后,罗格列酮降低血浆IL-12 p70 的水平(P＜0.05).黄连解毒汤干预并未改善血脂水平,但显著降低外周血单核细胞及其炎症亚型Ly6C++比例以及TLR4 和CD36 在单核细胞的表达水平(P＜0.05),降低主动脉组织IL-1β、IL-12 和NOS-2 mRNA表达(P＜0.05).结论 黄连解毒汤、阿托伐他汀、非诺贝特和罗格列酮减轻高脂血症引发的固有免疫反应,且其免疫调节作用不依赖于降脂作用.其中黄连解毒汤和罗格列酮对全身固有免疫的调控作用优于阿托伐他汀和非诺贝特.

目的 研究非诺贝特对阿霉素诱导的肾病模型大鼠血脂、肾脏功能和形态的改变以及氧化应激、炎症、凝血因子的影响,探讨非诺贝特的肾脏保护作用并分析其机制.方法 将30只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组和治疗组,分别于实验第1天、第7天尾静脉注射阿霉素4 mg/kg、2 mg/kg,制备肾病综合征大鼠模型,正常对照组尾静脉注射等量0.9％氯化钠溶液.造模第8周后,治疗组大鼠给予非诺贝特(60 mg/kg)水溶液灌胃,其余2组给予等量0.9％氯化钠溶液灌胃.观察3组大鼠的一般状态、饮食、尿量及体重等变化.收集大鼠24 h尿液,利用考马斯亮蓝法检测24 h尿蛋白定量.实验结束后留取肾组织及血液标本,HE染色观察肾组织病理改变,生化分析仪检测3组大鼠血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平,试剂盒检测3组大鼠肾组织匀浆中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)水平,酶联免疫吸附法检测血清C反应蛋白(CRP)和血浆纤维蛋白原(FG)水平.结果 与正常对照组比较,模型组大鼠一般状态差、体重逐渐减轻、24 h尿蛋白水平、血清CRE、BUN、TC、TG水平显著升高,肾小球及肾小管形态异常,表明肾病综合征大鼠模型制备成功;非诺贝特可显著改善肾病综合征模型大鼠的肾脏病理改变,治疗组大鼠体重较同期模型组普遍偏高,第8周时,2组间差异有统计学意义(P＜0.01),24h尿蛋白水平较同期模型组明显降低,第8周末更为显著(P＜0.01),血清CRE、BUN、TC、TG水平显著降低,2组间差异均有统计学意义(P＜0.05).与模型组比较,治疗组大鼠肾组织中MDA含量显著降低,GSH-Px、SOD活性显著升高,血清CRP和血浆FG水平显著降低,差异均有统计学意义(P＜0.05或＜0.01).结论 非诺贝特可能通过降低肾病综合征大鼠血脂及氧化应激、炎性因子和凝血因子的表达水平,对阿霉素诱导的肾病模型大鼠起到一定的肾脏保护作用.

为控制非诺贝特的质量,制备了非诺贝特7种有关物质:4-氯-4'-羟基二苯甲酮(有关物质A)、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸(有关物质B)、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯(有关物质C)、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(有关物质D)、2-[[2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酰基]氧基]-2-甲基丙酸(有关物质E)、2-[4-(4-羟基苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸(有关物质F)、2,2'-[[羰基双(4,1-亚苯基)]双(氧基)]双(2-甲基丙酸)(有关物质G),并用MS和NMR对其进行了结构确证.

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常见的微血管并发症之一,也是目前导致成人失明的主要原因.近年来DR的治疗手段不断丰富,其中药物治疗相关的临床和基础研究更是获得了很大的进展.本文总结了DR相关治疗药物的现况和进展,包括羟苯磺酸钙(calcium dobesilate,CAD)、胰激肽原酶(pancreatic kininogenase,PK)、非诺贝特(fenofibrate)、抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)药物、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)、钠-葡萄糖共同转运蛋白2 抑制剂(sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitors,SGLT-2i)、非奈利酮(finerenone)、抗氧化剂、天然产物及褪黑素(melatonin)等.

目的 探究SOD3的表达在非诺贝特治疗缺血再灌注(I/R)机制中的作用.方法 使用基因敲除技术构建SOD3基因敲除的小鼠,通过PCR技术和DNA测序技术鉴定SOD3小鼠的基因分型,蛋白印迹法检测SOD3蛋白的表达.将野生型和SOD3-/-型小鼠随机分为4组,野生型对照羟甲基纤维素(CMC)组(6只)、野生型非诺贝特治疗(Feno)组(6只)、SOD3-/-型CMC对照(SOD3.CMC)组(5只)、SOD3-/-型非诺贝特治疗(SOD3.Feno)组(5只).使用线栓法制作小鼠大脑中动脉栓塞模型,栓塞90 min后拔出栓线,脑I/R 60 min处死小鼠.手术过程中用脑血流监测仪测局部脑血流,TTC染色后,分析各组脑梗死情况.结果 PCR和DNA测序分析显示成功构建SOD3-/-小鼠.I/R后,各组脑血流比较差异无统计学意义(P＞0.05).Feno组较CMC组的脑梗死体积明显缩小(P＜0.001);SOD3.Feno组较SOD3.CMC组梗死体积缩小(P＜0.001);SOD3.Feno组梗死面积较Feno组显著增加(P＜0.05).结论 SOD3的表达是非诺贝特治疗脑I/R损伤的机制之一.