目的:研究代谢（紊乱）相关脂肪性肝病(MAFLD）不同病变阶段，即单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎病变阶段中肠道菌群的具体差异，为MAFLD相关的肠道菌群移植及靶向肠道菌群治疗提供新的方向。方法:分别以正常饮食、蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD）和高脂高果糖饮食（HFHF）喂养小鼠12周，构建单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎模型；通过肝脏HE染色和天狼猩红染色观察其病理改变，应用qPCR方法对炎症和肝纤维化因子进行评估，全自动生化仪检测转氨酶及血脂变化，同时用16S rRNA测序观察各组小鼠粪便中肠道菌群的差异。两组间均数比较采用 t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，非正态分布数据采用Kruskal-Wallis秩和检验。 结果:通过小鼠肝脏HE病理切片和天狼猩红染色进行非酒精性脂肪性肝病活动度评分可知，MCD和HFHF组的炎症评分分别为2.12±0.18和1.06±0.24，肝纤维化评分为2.22±0.16和0.46±0.10，MCD饮食组小鼠肝脏炎症及纤维化程度明显重于HFHF饮食组（ P < 0.001及 P < 0.01）；HFHF组的脂质沉积重于MCD饮食组（ P < 0.001），其评分值分别为2.36±0.17和1.60±0.24。同时炎症指标肿瘤坏死因子-a、趋化因子-2和肝纤维化指标血管平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子在转录水平上对上述结果得到了验证。除此之外，相对于HFHF组，MCD组小鼠肠道菌群多样性降低（ P < 0.05），其Simpson指数分别为0.31±0.10和0.42±0.05，Shannon指数为2.03±0.33和1.70±0.28，不同分组间菌群存在明显差异。相对于MCD饮食组，HFHF组中Desulfovibrio、Odoribacter、Roseburia菌群水平明显升高；相对于HFHF组，MCD饮食组小鼠Faecalibaculum、Parasutterella、Alistipes、Butyricimonas_virosa、Turicibacter_sp、Romboutsia_ilealis菌群水平升高，差异具有统计学意义（ P < 0.05）。 结论:单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎模型中肠道菌群差别显著，明确两者差异可能为分阶段治疗MAFLD提供新的方向。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是包括我国在内的全球第一大慢性肝脏疾病，不但可以导致肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭，还与代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病以及恶性肿瘤的高发密切相关。高热量、高脂肪、富含果糖的饮食结构、久坐少动的生活方式以及肥胖和肌肉衰减综合征是NAFLD发生和发展的重要危险因素。鉴于至今仍然缺乏能够长期用于治疗NAFLD的有效药物，临床医师主要推荐改变生活方式作为治疗和管理NAFLD患者的一线措施，旨在通过节制饮食、加强锻炼和修正不良行为等措施恢复健康的生活方式并长期坚持。本文综述改变生活方式治疗NAFLD及其相关疾病的研究进展，分析不同干预措施的疗效和优缺点，提出临床亟需解决的问题和可能的应对策略。

目的:探讨高脂高果糖饮食对SD大鼠衰老的影响及其机制。方法:成年雄性SD大鼠分为普通饮食(normal diet，ND)组和高脂高果糖(high fat and high fructose diet，HFHFD)组，干预48周后处死大鼠，取血、肝脏和脑组织。全自动生化分析仪测定血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。酶联免疫吸附法检测血清与免疫衰老相关的细胞因子白细胞介素2(IL-2)、IL-6和晚期糖基化终末产物(AGEs)水平。采用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹法检测肝和脑组织中衰老相关基因p16、p21和p53 mRNA和蛋白表达水平。结果:经48周处理后，2组大鼠的体重和空腹血糖有统计学差异。HFHFD组大鼠血清TG、TC、LDL-C较ND组显著升高( P<0.05)，HDL-C较ND组有增加趋势，但差异无统计学意义。与ND组相比，HFHFD组IL-2水平显著下降，IL-6和AGEs水平明显上升，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。与ND组相比，HFHFD组肝和脑组织中p16和p21 mRNA表达量均明显增加( P<0.05)，p53和p21的蛋白表达量显著增加( P<0.05)。 结论:长期高脂高果糖饮食会加速大鼠的衰老进程，其机制可能通过损伤其免疫系统和影响肝脑组织中细胞衰老相关基因的表达有关。

非酒精性脂肪性肝病和肥胖有相关的基因，但是也可发生在人体质量指数< 25 kg/m 2的非肥胖人群中。这种非肥胖型非酒精性脂肪性肝病多发生在亚洲。在肝穿刺活组织病理学检查中肥胖型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病没有明显的差异。内脏肥胖、高果糖和胆固醇摄入、以及遗传因素如APOC3基因变异等与非肥胖型非酒精性脂肪性肝病密切相关。一般来说，非酒精性脂肪性肝炎病死率增加，主要是心血管病因，与其他代谢因素无关。虽然关于非肥胖型非酒精性脂肪性肝病病死率影响的数据并不完整且有限，但诊断、管理、治疗可能很重要。改变生活方式以减少内脏肥胖，包括饮食变化和体力活动，仍然是非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患者主要治疗方案。

目的:探讨小鼠肝脏黏膜相关恒定T（MAIT）细胞在2型糖尿病（T2DM）发病中的作用。方法:将5周龄雄性C57BL/6小鼠分为模型组与正常对照组，每组各5只，模型组给予高脂饮食16周建立T2DM小鼠模型。利用密度梯度离心分离肝脏单个核细胞，流式细胞仪检测肝脏MAIT细胞比例及干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素17（IL-17）及IL-4表达水平。分选T2DM小鼠肝脏MAIT细胞与正常小鼠原代肝细胞，共培养后检测肝细胞糖代谢关键酶基因［葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）、丙酮酸激酶M1/2（Pkm）、6-磷酸果糖激酶1（Pfk1）］ mRNA的相对表达量。组间比较采用独立样本 t检验。 结果:与正常对照组相比，T2DM小鼠体重显著增加［分别为（49.87±0.99）和（26.41±0.81）g， t=36.76， P<0.05］，空腹血糖显著升高［分别为（11.52±0.46）和（6.12±0.48）mmol/L， t=16.22， P<0.05］；肝脏脂肪变明显；流式细胞仪检测结果显示肝脏MAIT细胞比例显著升高［分别为（1.06±0.46）% 和（0.42±0.20）%， t=2.85， P<0.05］，IFN-γ表达显著升高［分别为（27.18±13.14）% 和（47.56±13.08）%， t=2.46， P<0.05］。体外共培养实验表明，与正常对照组比较，T2DM小鼠肝脏MAIT细胞正常小鼠原代肝细胞中G6pc表达量升高（ t=14.60， P<0.01），Pkm（ t=22.27， P<0.01）及Pfk1（ t=4.28， P<0.05）表达量降低。 结论:肝脏MAIT细胞在T2DM中比例升高、IFN-γ表达增加，可能通过促进肝糖输出驱动T2DM发生。

目的 探讨京尼平苷对高脂肪/高果糖饮食诱导代谢综合征(HFFD-MS)大鼠的干预作用及对脂肪因子的影响.方法 高脂肪/高果糖饮食持续 16 周,构建大鼠 HFFD-MS 模型,随机分为模型组、京尼平苷三个剂量组(分别按 30、60、120 mg/kg)、阳性对照组(二甲双胍 50 mg/kg);另取同期给予普通饲料和纯水饲养的大鼠为正常组,每组 10 只.灌胃给药8 周,计算脂体比及胰岛素抵抗模型评估指数(HOMA-IR),检测空腹血糖(FBG)及血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游离脂肪酸(FFA)及胰岛素(INS)水平,观察肾周脂肪细胞病理学改变,放射免疫法检测血清脂肪因子瘦素(LP)、内脂素(VIS)、脂联素(APN)、抵抗素(RES)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素 6(IL-6)的表达水平.结果 与模型组相比,京尼平苷各剂量组肾周脂肪细胞体积更小,排列更紧密;且可明显降低HFFD-MS大鼠的体质量、内脏脂肪质量及脂体比,差异有统计学意义(P<0.05).另外,京尼平苷各剂量组可显著下调TC、TG、FFA、FBG、INS水平及HOMA-IR指数(P<0.01),可使血清LP、RES、TNF-α、IL-6水平明显降低(P<0.05),且京尼平苷高剂量组可显著上调APN的表达,差异有统计学意义(P<0.01),对VIS无显著性影响.结论 京尼平苷具有调控脂肪因子的异常分泌、减少内脏脂肪堆积、纠正糖脂代谢紊乱等作用,可明显改善HFFD-MS病理进程.

目的 探究自主跑轮运动能否调控Nrf2/HO-1 通路影响肝氧化应激从而缓解HFFC膳食诱导的肝脂质沉积.方法 将 8 周龄C57BL/6J小鼠适应性饲养 1 周后随机分为普通饮食组(NC组,n=10)和高脂肪、果糖和胆固醇饮食组(HFFC组,n=20).饲养10 周后将HFFC组分为安静组(HFFC组,n=10)和HFFC结合运动干预组(HFFC+EX组,n=10).HFFC+EX组小鼠笼中装有自主跑轮供其自由活动,每天记录跑轮圈数,连续8 周.末次干预结束后间隔 24h禁食 12h处死小鼠,取血液和肝进行检测.结果 (1)HFFC饮食诱导小鼠的体重、肝重及肝指数显著高于NC组,运动干预后显著降低(P＜0.05);(2)与NC组相比,HFFC组小鼠HDL-C和LDL-C显著升高,运动干预 8 周后LDL-C水平显著降低(P＜0.05);(3)HFFC组小鼠肝脂滴面积及肝TG含量显著高于NC组,而HFFC+EX组显著减少(P＜0.05);(4)与NC组相比,HFFC组小鼠氧化酶MDA含量显著上升,Nrf2 入核及基因表达显著减少,运动干预后SOD和T-AOC活性明显增强,Nrf2 入核及基因表达、HO-1 和SOD-1 的表达水平显著升高(P＜0.05);(5)HFFC饮食组小鼠肝细胞凋亡数及CHOP表达水平较NC组显著增加,运动组肝细胞凋亡数、CHOP和Bax/Bcl-2表达水平显著下降(P＜0.05).结论 自主跑轮运动可通过调节Nrf2/HO-1通路减轻HFFC膳食诱导的肝脂质沉积,从而缓解肝细胞氧化应激状态,减少细胞凋亡.

目的 构建代谢综合征实验动物模型并探究糖脂代谢异常在胎盘和成年个体的雌雄差异.方法 采用高热量饮食+5％果糖饮水诱导大鼠妊娠期代谢综合征(GMS)模型.雌性大鼠GMS模型及妊娠:16只雌性Wistar大鼠随机分为对照组(正常饮食饮水+妊娠;NC组,n=8)和GMS模型组(高热量饮食+5％果糖饮水+妊娠;HDF5组,n=8).雄性及雌性大鼠代谢综合征(MS)模型:雌、雄性大鼠各14只分别随机分为2组,即雌性大鼠MS组(F-HDF5组,n=7)、雄性大鼠MS组(M-HDF5组,n=7),雌、雄性大鼠对照组(F-NC组,n=7;M-NC组,n=7).分别在适应1周后的基线时(W0)到饮食/饮水干预第5周(W5)内每周监测记录各组大鼠的体重、收缩压(SBP)和舒张压(DBP),于W0和W5检测其空腹血糖(FBG)值并进行口服葡萄糖糖耐量试验(OGTT),并采集空腹血清检测甘油三酯(TGs)和总胆固醇(T-CHO)浓度.在W5时收集各组大鼠的空腹血清和肝脏组织,于妊娠第20.5天(GD20.5)收集胎鼠及胎盘组织,检测胎盘组织TGs和T-CHO浓度、脂蛋白脂肪酶(LPL)活性和游离脂肪酸(FFA)含量以及胎盘组织HE和油红O染色.结果 (1)在经饮食/饮水干预5周后,相较于NC组,HDF5组的体重(P＜0.001)和 BMI(P＜0.05)、FBG(P＜0.001)和 OGTT 血糖变化曲线下面积(AUC)(P＜0.05)、TGs 和 T-CHO(P＜0.001)、SBP(P＜0.001)和DBP(P＜0.05)的指标均显著升高,提示成功构建雌性大鼠GMS模型,且妊娠期血压升高(P＜0.05);与NC组比较,GD20.5时HDF5组FBG、TGs和T-CHO均显著增加(P＜0.001),雄性胎盘重量显著增加(P＜0.01),雌雄性胎盘LPL活性均显著降低(P＜0.01),TGs、T-CHO、FFA含量显著增加(P＜0.05)且雄性胎盘中的含量及脂滴显著高于雌性胎盘(P＜0.05).(2)在成年的雌雄大鼠MS模型中,经5周干预后,相较于M-NC组,M-HDF5的BMI无显著增加(P＞0.05),而其余各项与MS相关的指标在F-HDF5组和M-HDF5组均显著升高(P＜0.05),F-HDF5组以血糖升高更为显著(P＜0.05),而M-HDF5组以血脂升高更为显著(P＜0.001);两组大鼠肝脏重量和FFA含量升高均以雄性表现更为显著(P＜0.05),LPL的酶活性在F-HDF5组肝脏中显著降低(P＜0.05)而在M-HDF5组中显著升高(P＜0.05).结论 高热量饮食和5％果糖饮水可以在5周内诱导雌雄大鼠出现MS表型,糖脂代谢紊乱表现在胎盘和成年个体均具有与性别相关联的差异,也存在器官特异性.

目的 探究柯里拉京通过调控AMPK-自噬信号对高脂高果糖饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝病的影响.方法 健康雄性8周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组、模型组和柯里拉京给药组,其中模型组和柯里拉京给药组小鼠于8周龄开始给予高脂高果糖饮食饲养4周,柯里拉京给药组小鼠同时腹腔注射柯里拉京20 mg·kg-1,隔天给药1次,连续给药4周,对照组和模型组给予等剂量生理盐水.造模和给药结束后小鼠处死并记录其肝质量,HE染色、油红O染色、Masson染色观察肝组织病理学特征,试剂盒检测血清和肝脏组织中生化指标,Western blot检测肝脏自噬和p-AMPK水平.结果 实验结果发现,模型组小鼠肝质量增加,血清中AST、ALT明显升高,肝脏中出现了大量的脂肪空泡和严重的脂质沉积并有轻度的胶原纤维增生,肝脏中TG水平明显升高,柯里拉京干预后小鼠肝质量降低,肝脏病理改变得到明显改善,TG水平降低;Western blot结果发现,模型组肝脏中Atg7和Atg5等自噬相关蛋白水平明显降低,p-AMPK水平也明显降低,柯里拉京干预后明显升高p-AMPK,并上调自噬水平.结论 柯里拉京可以改善高脂高果糖饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝病,其机制可能是通过促进AMPK磷酸化进而上调自噬水平.

目的 探究高脂高果糖饮食对小鼠肠黏膜屏障的影响,以及果糖代谢的关键酶果糖激酶(ketohexokinase,KHK)在肠黏膜屏障损伤过程中的作用.方法 将 8 周龄的雄性 C57 BL/6J 小鼠以及Khk-/-小鼠随机分为正常饮食组(ND)、正常饮食+Khk-/-组(ND+Khk-/-)、高脂高果糖饮食组(HFHFD)和高脂高果糖饮食+Khk-/-组(HFHFD+Khk-/-),每组 8 只.在高脂高果糖饮食及正常饮食期间,记录各组小鼠的体质量变化.干预结束后检测各组小鼠血糖、胰岛素水平.通过检测各组小鼠肠道含水量、通透性、紧密连接蛋白表达、血清及肠道炎症因子水平等指标,评估各组小鼠的肠黏膜屏障功能及体内炎症水平.结果 相比 ND组,HFHFD组小鼠的体质量、血糖、胰岛素水平升高,且小鼠肠道含水量和肠道通透性增加,紧密连接蛋白表达下降,血清及肠道炎症因子水平升高.与HFHFD组相比,HFHFD+Khk-/-组小鼠体质量、血糖、胰岛素水平下降,肠道屏障损伤及肠道炎症明显改善.结论 果糖代谢关键酶KHK参与了高脂高果糖饮食对肠黏膜屏障的损伤,Khk基因敲除可显著改善肠道屏障损伤和炎症情况.